从信号通路角度分析中药治疗儿童白血病的研究进展

谭媛

[摘要]白血病是儿童最常见的恶性肿瘤，也是通过化疗可以治疗的疾病，但感染和化疗药物的毒副作用是导致儿童白血病患者死亡的原因，因此，临床中常采用中药联合化疗药物的方式治疗儿童白血病，尽管中药在治疗白血病方面具有广泛的临床经验，但作用机制并不清楚。目前，靶向药物由于具有选择性高和毒副作用小的优势是研究的热点，在白血病领域的靶向药物主要是针对BCR/ABL，TARA和FLT3蛋白，它们的异常引起下游PI3K/AKT，JNK/STAT，Ras/ERK等信号通路的变化。近年来发现治疗白血病的中药的作用靶点或作用通路逐步清晰，该文总结具有调节信号通路作用的中药复方或单体成分，为中药联合化疗药物或靶向药物治疗儿童白血病提供依据。

[关键词]白血病；儿童白血病；信号通路；中药

癌症已成为儿童死亡的首要疾病[1]。白血病（leukaemia）是儿童最常见的恶性肿瘤，占儿童恶性肿瘤病例的30%，白血病可分为急性白血病（acute leukaemia， AL）和慢性白血病（chronic leukaemia， CL），儿童白血病患者多为AL[2]。随着诊断和治疗手段的不断发展，儿童白血病患者的治疗也得到很大的提升，患者的5年生存率达70%～90% [34]。但白血病患者的复发性、难治性或生存率低的问题仍不可小视，近年来，靶向治疗由于其选择性高和毒副作用小的优势受到人们的青睐，靶向治疗主要是通过选择性地抑制靶蛋白进而引起一系列级联反应，抑制肿瘤细胞的生长、转移、诱导凋亡等。在白血病治疗中有2类小分子靶向药物成功上市，一类是作用于维甲酸受体（retinoic acid receptors， RARs）的全反式维甲酸（alltrans retinoic acid， ATRA），研究发现ATRA的关键作用靶蛋白为Pin1蛋白[5]；另一类为作用于BCR/ABL的酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼（imatinib）和达沙替尼（dasatinib）[67]。这2类药物在儿童白血病治疗方面起着重要作用，临床试验显示能够显著提高儿童白血病患者的无疾病生存期[89]。最近，FMS样酪氨酸激酶3（FMSlike tyrosine kinase 3，FLT3）在白血病治疗中作为新的治疗靶点备受关注[10]，FLT3抑制剂如Lestaurtinib治疗成人白血病有显著疗效[11]，随后，对儿童白血病患者也进行了临床阶段研究[10]。无论是BCR/ABL还是FLT3，它们均能调节多条信号通路如Ras/Raf， PI3K， JAK等[1214]，见图1，此外，它们也影响Hedgehog （Hh）通路和Wnt通路[12]。尽管这些靶向药物具有靶点明确和疗效确切的优势，但是癌细胞对其耐药性仍是不可避免的问题。

中医药作为我国的国粹，在白血病治疗中发挥重要作用，如中药砒霜的活性成分三氧化二砷（arsenic trioxide，ATO）联合化疗药物使白血病患者的5年无病生存率从25%提高到95%。由于中药的复杂性使得中药的药效物质基础和作用机制不清楚，但是随着研究的深入，一些中药的作用机制也随之明确。中医古籍中并无“白血病”病名，常记录本病临床表现的病证，AL表现出28个证型，CL有21个证型，根据这些证型，中医采用不同的治疗方剂，用的较多的为清热、补益和理血方剂等[15]。由于儿童白血病对化疗药物有很强烈的敏感性，在临床中化疗药物依然占据主体地位，但是化疗的毒副作用又是不可避免的，因此，临床中常采用化疗药物联合中药的方式，由于儿童白血病的特殊性，本文从信号通路角度出发总结了治疗白血病的常用中药及作用机制，为儿童白血病治疗提供潜在的治疗药物，并为中药联合其他药物治疗白血病提供依据。

1中药治疗白血病信号通路分析

目前治疗白血病的中药复方及中药活性成分在信号通路方面的研究，见表1。

11剧毒类中药ATO是中药砒霜的主要活性成分，砒霜有剧毒，常治疗一些恶性疾病。ATO在治疗白血病中取得了突出成绩，临床中联合其他化疗药物能显著提高儿童白血病的存活率[4345]。研究发现ATO能够影响癌细胞的凋亡、增殖、血管生成等，能降解PML/RARα蛋白、下调Bcl2的表达、活化Caspase 3/8、抑制NFκB活性等，在作用通路方面对PI3K/Akt通路和JNK通路有影响[16， 4649]，这也说明ATO联合伊马替尼对白血病患者有增效作用，同时对伊马替尼耐药的白血病患者依然有效[5051]。另一味有剧毒的中药雷公藤也用于治疗疾病，临床中常作为免疫抑制剂治疗类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等疾病。雷公藤红素是其活性成分之一，雷公藤红素在白血病治疗方面也有显著疗效，它是HSP90的抑制剂，对白血病癌细胞的AKT通路和Notch/NFκB通路均有抑制作用[3840]，对BCR/ABL突变的白血病患者有效，亦可逆转伊马替尼耐药的作用[52]。

12清热类药靛玉红是中药青黛的活性成分，以青黛为主组成的中药复方青黛片临床试验中对儿童白血病患者疗效确切[53]，同时靛玉红联合化疗药物也能缓解白血病患者的临床表征[54]，机制方面靛玉红通过调节SFK/STAT5通路抑制BCL/ABL突变型和野生型白血病细胞的增殖[17]，同时它也是FLT3的抑制剂[18]。苦参碱是中药苦参的主要活性成分，苦参属于清热解毒类药，用于白血病的清热解毒和凉血散淤。以苦参为主的上市药物复方苦参注射液临床试验显示能够减轻白血病患者化疗时的毒副作用[55]。对于苦参碱的研究较多，它能逆转ATRA的耐药性[5657]，调节白血病癌细胞的JAK/STAT3通路和AKT通路[20，2334]。这些作用机制表明苦参碱与伊马替尼等药物联合具有增效作用。黄芩苷为中药黄芩的主要活性成分，在临床试验中，将含有黄芩苷、黄芩素、汉黄芩苷和汉黄芩素的黄芩提取物用于治疗儿童白血病患者，发现其具有免疫扶正作用[58]。黄芩苷对白血病癌细胞的PI3K/AKT通路和Notch通路有抑制作用，也能抑制耐药的细胞株生长[3032]，在联合方面研究的较少，但从作用通路中可以看出其与伊马替尼、ATO等联合具有协同增效作用。

13活血类药大黄素是中药大黄的主要活性成分之一，大黄具有多种药理活性，对白血病患者化疗后的发热、出血、呕吐等具有很好的疗效[59]，它是大黄蟅虫丸的重要组成。研究发现大黄素具有抗肿瘤、保肝、抗炎等作用，基础研究表明对白血病亦有药效[60]。大黄素的作用机制较多，对BCR/ABL突变的白血病癌细胞有抑制作用，能调节BCR/ABL引起的下游通路如PI3K/AKT通路和MEK通路等[24]；与ATRA合用时具有协同增效的作用[61]；也能逆转癌细胞对伊马替尼的耐药性[62]。姜黄素是中药姜黄的活性成分，它的药理活性较多，研究也很多。姜黄素具有多个作用靶点，能够抑制AKT/mTOR通路和Raf/ERK/MAPK通路，从而增强伊马替尼的药效作用，也能抑制对伊马替尼耐药的癌细胞生长；此外，姜黄素也是FLT3的抑制剂，对癌细胞的转移也有抑制作用，姜黄素的多靶向型使得其使用时多与其他化疗药物联合使用，从而达到增效减毒的作用[2729]。川芎嗪为中药川芎的主要活性成分，亦为川芎嗪注射液的主要成分，临床试验中川芎嗪注射液与化药联合后能够改善和缓解白血病患者的临床症状[63]。川芎嗪可下调GSK3β的表达，进而下调NFκB的表达，进而抑制癌细胞的生长[33]。丹参酮ⅡA为中药丹参的活性成分之一，丹参为上市药物复方丹参注射液的主要成分，复方丹参注射液配合化疗治疗成人白血病和儿童白血病能提高疗效，降低毒副作用和改善患者生存质量[6465]。丹参酮ⅡA对BCR/ABL引起的下游信号通路如JAK/STAT3/5通路、MPK/mTOR通路、Raf/ERK通路等具有调节作用，能抑制耐伊马替尼的癌细胞生长[3435]，与伊马替尼、TARA和ATO联合具有协同增效作用[6667]。

14补气补血类黄芪多糖为中药黄芪的活性成分之一，黄芪为补中益气类中药，是治疗白血病补气药中最常用的一味药[15]，是黄芪注射液的重要组成，临床试验中，黄芪注射液联合化疗可增强抗肿瘤作用，提高儿童白血病患者的临床疗效，改善其预后[68]。黄芪多糖主要起到免疫调节作用，通过上调MICA表达增强其对NK细胞杀伤敏感性[36]。另一个起免疫调节作用的多糖为当归多糖，它是中药当归的活性成分，当归是最常用的补血类药物。当归多糖通过下调JAK/STAT3信号通路对白血病癌细胞起到抑制作用[37]。

15其他类表没食子儿茶素没食子酸酯为绿茶的活性成分之一，为茶多酚中最有效的活性成分，能够抑制FLT3的表达，可以调节JNK通路和AKT通路的活性[4142]，与姜黄素合用具有协同增效作用[69]，与化疗药物如阿霉素联合具有增效减毒疗效[70]。

2结论与展望

随着分子生物技术的发展，大量的试验研究证实许多癌症患者存在突变基因，这使得越来越多的靶向药物被批准上市。目前被批准治疗白血病的靶向小分子药物是治疗BCR/ABL突变的患者，而针对其他基因突变的药物正处于临床或临床前阶段，在此基础上，中医药也随之发展。但由于白血病患者的中医征候分型复杂导致中药组方不断的变化，进而使得活性成分难分析，加之我国科研基础薄弱，所以，中药在分子方面的基础研究处于初级阶段。儿童白血病是通过化疗可以治疗的恶性肿瘤疾病，但化疗药物的毒副作用和治疗中的感染也是导致儿童白血病患者的死亡原因之一，而中药恰好能较为有效弥补这些缺点，因此，临床常采用中药配合化疗药物的方式治疗白血病，主要起到增效减毒、逆转多药耐药性、增强机体免疫力和缓解白血病患者的临床症状等作用。结合目前靶向药物信号通路的研究，本文总结了信号通路较为明确的中药，从而为其联合化疗药物提供依据，指导儿童白血病患者的治疗。

借鉴化药的研究模型对中药药效成分的作用及作用机制进行探讨分析，分析中发现许多中药针对PI3K/AKT，JNK/STAT，Ras/ERK等信号通路有调节作用，有些也能调节多条信号通路，而且多数能够逆转化药的耐药性作用，这为中药与化疗的联合提供依据，针对儿童白血病的治疗，上述中药按照相关医嘱均可采用，除了ATO和雷公藤外，其他中药联合化疗药物或靶向药物疗效最佳。这些明确作用机制的中药均为单体成分，而且仅处于基础研究阶段，进入临床研究的是其复方，这表明中药复方与化疗药物联合的增效减毒作用仍需进一步研究。

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[责任编辑丁广治]