体外受精-胚胎移植受孕与自然受孕双胎妊娠临床结局比较

周晶，李博，陈书强，肖西峰，黄剑磊，孙惠君，董杰，王晓红

(第四军医大学唐都医院生殖医学中心，西安　710038)



体外受精-胚胎移植受孕与自然受孕双胎妊娠临床结局比较

周晶，李博，陈书强，肖西峰，黄剑磊，孙惠君，董杰，王晓红*

(第四军医大学唐都医院生殖医学中心，西安710038)

【摘要】目的探讨体外受精-胚胎移植(IVF-ET)对双胎妊娠母胎结局的影响。方法回顾性分析2014年1～12月于我院产科分娩的双胎妊娠产妇的临床资料。按照受孕方式分为两组：IVF-ET组(89例)和自然妊娠组(56例)。比较两组的孕产妇并发症、分娩情况及新生儿结局。结果IVF-ET组孕产妇平均年龄(30.45±4.40)岁显著高于自然妊娠组的(28.63±5.12)岁，IVF-ET组孕妇妊娠期高血压疾病发生率(25.8%)、新生儿极早产(28～31(+6)周)发生率(10.1%)、极低出生体重(<1 500 g)发生率(10.1%)及转新生儿科比例(55.1%)均显著高于自然妊娠组(分别为12.5%、3.6%、3.6%和34.8%)(P均<0.05)。结论IVF-ET助孕的双胎妊娠发生不良妊娠结局的风险相对较高，建议临床上应加强IVF-ET术后双胎妊娠并发症的防治及产前、产时监护。

【关键词】体外受精-胚胎移植；双胎妊娠；妊娠结局

(JReprodMed2016，25(4)：331-335)

自1978年世界上第一例试管婴儿诞生以来，体外受精-胚胎移植(IVF-ET)技术被越来越多的应用到临床中，近年来双胎妊娠的发生率明显上升[1-2]。据文献报道[3]，双胎妊娠后妊娠期并发症、新生儿早产及死亡率较单胎妊娠明显增加。迄今为止，关于IVF-ET对双胎妊娠临床结局的影响尚存在争议，故本研究对2014年1月～12月于我院产科分娩的双胎妊娠产妇的临床结局进行分析，旨在探讨IVF-ET对双胎妊娠临床结局的影响。

资料与方法

一、一般资料

2014年1月～12月我院产科共分娩2 841个活产儿，其中单胎2 489个，双胎356个，三胎6个。收集双胎妊娠产妇的临床资料。按照受孕方式分为两组：IVF-ET组(89例)和自然妊娠组(56例)。排除采用卵胞浆内单精子注射(ICSI)方式妊娠及服用促排卵药物后自然受孕者。所有研究对象的新生儿均为活产儿，排除流产及死胎等情况。

二、研究方法

收集两组患者的一般资料、妊娠期并发症发生情况和新生儿情况，比较两组间各指标的差异。妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、妊娠期肝内胆汁淤积症、前置胎盘或低置胎盘、胎膜早破、产后出血、贫血等妊娠期及分娩期并发症的诊断标准依据第7版《妇产科学》[4]。妊娠满28周但不满37周期间分娩诊断为早产；低出生体重(LBW)指新生儿出生体重<2 500 g；极低出生体重(VLBW)指新生儿出生体重<1 500 g；新生儿窒息指Apgar评分0～3分，且持续时间>5 min或伴有神经系统表现；新生儿转新生儿科(NICU)的指标包括Apgar评分差、早产、低出生体重等。新生儿畸形包括手指或脚趾六指(趾)畸形、尿道下裂等。

三、统计学方法

结果

一、一般情况比较

IVF-ET组孕产妇平均年龄显著高于自然妊娠组(P<0.05)，分娩孕龄、初产妇比例及剖宫产比例等两组间比较，均无统计学差异(P>0.05)(表1)。

二、两组妊娠期及分娩期并发症发生率比较

两组间比较，IVF-ET组双胎妊娠的妊娠期高血压疾病发生率显著增加(P<0.05)，而其他并发症如妊娠期糖尿病、妊娠期肝内胆汁淤积症、前置胎盘或低置胎盘、胎膜早破、产后出血、贫血的发生率组间比较均无显著性差异(P>0.05)(表2)。

三、两组新生儿结局比较

两组间比较，IVF-ET组极早产(28～31+6周)发生率、极低体重儿出生率及转新生儿科比例均显著高于自然受孕组(P<0.05)(表3)。

表1　两组孕产妇一般情况比较 [(x-±s)，n(%)]

注：与自然妊娠组比较，*P<0.05

表2　两组妊娠期及分娩期并发症发生率的比较 [n(%)]

注：与自然妊娠组比较，*P<0.05

表3　两组新生儿结局比较 [(x-±s)，n(%)]

注：与自然妊娠组比较，*P<0.05

四、排除年龄因素后，两组间各指标比较

运用Logistic回归的统计学方法，排除两组年龄的差异，发现IVF-ET组双胎妊娠的妊娠期高血压疾病发生率显著增加[校正后优势比(aOR)=2.8，95%CI(1.1，6.8)，P=0.025)]；IVF-ET组新生儿极早产(28～31+6周)发生率(aOR=3.9；95%CI(1.3，12.5)，P=0.019)、极低体重儿出生率(aOR=3.3，95%CI(1.1，10.4)，P=0.040)及转新生儿科比例(aOR=2.6，95%CI(1.6，4.4)，P<0.0001)显著高于自然受孕组。

讨论

根据世界卫生组织(WHO)估算，全世界目前约有8 000万对夫妇罹患不孕不育症，即每十对夫妇中就有一对夫妇不能生育。不孕不育已成为人类普遍面临的主要疾病之一。自世界首例试管婴儿Louise Brown出生以来，辅助生殖技术(ART)的发展日新月异，给大量不孕不育的家庭带来福音。截至2013年，全世界已有逾500万儿童由ART助孕治疗后出生，在发达国家，试管婴儿的出生率已达1%～4%，且试管婴儿数量还在以每年20万的速度增长[5]。随着ART的广泛应用，多胎率也明显上升，尤其是双胎妊娠显著增加，但是目前关于IVF-ET对双胎妊娠临床结局的影响仍存在争议。

本研究共收集2014年1～12月我院产科分娩的2 841个活产儿，单胎2 489个，双胎356个，三胎6个，其中自然双胎妊娠56例(1.9%)。与自然双胎妊娠相比，IVF-ET组孕妇年龄较大。IVF-ET组妊娠期高血压疾病发生率增加。一项国外的Meta分析表明，经IVF-ET助孕的双胎妊娠其母体患子痫前期的风险显著高于自然妊娠[5]。国内的研究也表明，IVF-ET后的双胎妊娠，其妊娠期高血压疾病的发生率较自然多胎妊娠明显增高[6]。分析可能的原因如下：一是IVF-ET组孕妇年龄较大，高龄孕妇患妊娠期并发症的风险显著高于非高龄孕妇；二是IVF-ET孕妇在诱发排卵时一般使用大量的人绒毛膜促性腺激素(HCG)，HCG可激活体内肾素-血管紧张素-醛固酮系统，而该系统与妊娠期高血压疾病的发生密切相关[7-8]；三是IVF-ET孕妇比自然受孕妇女承受了更多的社会和家庭压力，精神压力和经济压力都相对较大，更易诱发妊娠期高血压疾病的发生。而其他妊娠期及分娩期并发症，如妊娠期糖尿病、妊娠期肝内胆汁淤积症、前置胎盘或低置胎盘、胎膜早破、产后出血、贫血的发生率并没有显著增加。也有一些研究认为，自然妊娠组和IVF-ET组具有相同的妊娠期并发症风险[9-10]，这可能与不同国家和地区的产科护理及分娩管理不同有关，同时，也可能与研究方法、样本量大小和纳入人群的不同有关。

本研究发现IVF-ET组双胎妊娠胎儿孕28～31+6周极早产比例显著高于自然妊娠组。Hansen等[11]研究发现，IVF-ET对双胎妊娠新生儿具有多种不良影响，包括早产、死产、低出生体重，本研究结果与其相符。Moini等[12]的研究结果也显示，IVF-ET致双胎妊娠新生儿早产、低出生体重、极低出生体重及转新生儿科比例升高，他们认为，出现不良新生儿结局大多是因为早产，尤其是极早产(即<32周)。早产的发生与不孕人群及治疗过程有关。高龄孕妇因子宫及宫颈肌纤维弹性差，在子宫腔容积增大、压力增高时，子宫肌纤维过度伸展，更容易发生早产。加上不孕妇女通常有不良孕产史及宫腔操作史，子宫内膜的形态和功能可能发生一系列变化，造成子宫内膜容受性下降，内膜容受性改变也可能是导致新生儿早产的原因之一[13]。还有文献报道，促排卵后自然受孕的双胎妊娠发生早产、极早产、低出生体重、极低出生体重、转新生儿科、死胎、死产的比例比自然妊娠高[14]。控制性促排卵影响子宫内膜容受性、胚胎-子宫内膜界面，同时，异常的雌、孕激素水平对新生儿结局均会产生影响[15]。

IVF-ET组双胎妊娠新生儿极低出生体重比例显著高于自然妊娠组。有学者认为，IVF-ET术后双胎妊娠妇女的胎盘比较薄，重量较轻，梗阻和坏死形成增多，不能供给双胎足够的营养，而IVF-ET胎盘异常是导致新生儿出生低体重、极低出生体重、胎儿宫内生长受限的原因[16]。Bloise等[17]在构建的ART助孕小鼠模型中发现，ART助孕小鼠孕中晚期胎盘上的葡萄糖转运体、氨基酸转运体、父源及母源印记基因存在差异性表达，其中，葡萄糖转运体1(GLUT1)、GLUT3及氨基酸转运体Snat2、Snat4表达均显著降低，提示ART可能导致孕鼠胎盘的营养转运能力下降。Bloise等[18]随后又发现，ART受孕后胎儿及胎盘生长动力学发生了变化，即胎儿在妊娠中后期生长受限，妊娠末期胎盘代偿性增大，胎儿生长加速。他们认为ART致胎儿宫内生长轨迹改变的原因在于辅助生殖过程中促排卵药物的使用、胚胎及配子体外操作及培养，这些因素通过影响配子质量、胚胎代谢及子宫内膜容受性，造成胎儿及胎盘的异常变化。

本研究中孕32～36+6周的早产率、低出生体重比例两组间比较没有统计学差异，可能与本研究因一些客观原因未能统计双胎妊娠的双绒毛膜双羊膜囊的比例有关，而目前单绒毛膜双羊膜囊双胎妊娠终止时间标准提前于双绒毛膜双羊膜囊。文献表明，单绒毛膜双羊膜囊双胎在IVF-ET助孕的双胎妊娠及自然双胎妊娠中占比分别为2%和22%左右，并且单绒毛膜双羊膜囊双胎的妊娠结局劣于双绒毛膜双羊膜囊[19]。结合前述研究结论，我们认为，高龄妊娠以及ART操作等对胎儿及胎盘的营养代谢有不同程度的影响，与双胎妊娠新生儿极早产、极低出生体重及转新生儿科比例高密切相关。

两组新生儿在新生儿窒息、胎儿生长受限等方面组间比较无显著性差异，可能与IVF-ET助孕获得成功后都是珍贵胎儿，往往受到孕妇自身、家属及医护人员的高度重视，医源性的干预措施相对较多有关。有文献表明，IVF、冻融胚胎移植(FET)并不增加出生缺陷发生率[20]，本研究结果与其相符。

综上所述，IVF-ET双胎妊娠容易导致妊娠期高血压疾病发生率升高以及不良的新生儿结局，包括极早产、极低出生体重等。早产及低出生体重对新生儿的生长发育以及后期健康具有不良影响，有研究表明，出生低体重的人群在成年后一些代谢性疾病的发病率显著升高，包括高血压、糖尿病、中风、肥胖、代谢综合征等[21]。IVF-ET所致的双胎妊娠母儿并发症发生率增加，可被视为辅助生殖治疗的不良结局之一，提示在助孕治疗中降低双胎率及多胎率十分重要，同时应加强产前、产时监护，防治早产，以期改善围产儿结局。

【参考文献】

[1]Sunderam S，Kissin DM，Flowers L，et al. Assisted reproductive technology surveillance--United States，2009[J]. MMWR Surveill Summ，2012，61：1-23.

[2]Ferraretti AP，Goossens V，de Mouzon J，et al. Assisted reproductive technology in Europe，2008：results generated from European registers by ESHRE[J]. Hum Reprod，2012，27：2571-2584.

[3]Rao A，Sairam S，Shehata H. Obstetric complications of twin pregnancies[J]. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol，2004，18：557-576.

[4]乐杰 主编. 妇产科学[M]. 第7版. 北京：人民卫生出版社，2008：92-208.

[5]Qin J，Wang H，Sheng X，et al. Pregnancy-related complications and adverse pregnancy outcomes in multiple pregnancies resulting from assisted reproductive technology：a meta-analysis of cohort studies[J]. Fertil Steril，2015，103：1492-1508.

[6]吴庚香，杨菁，徐望明，等. 体外受精-胚胎移植妊娠数目与母儿结局分析[J]. 生殖医学杂志，2010，l9：91-94.

[7]吴娟，曹云霞.248例辅助生殖技术后双胎妊娠结局[J]. 安徽医科大学学报，2006，41：341-343.

[8]Verdonk K，Visser W，Van Den Meiracker AH，et al.The renin-angiotensin-aldosterone system in pre-eclampsia：the delicate balance between good and bad[J]. Clin Sci (Lond)，2014，126：537-544.

[9]Geisler ME，O'Mahony A，Meaney S，et al. Obstetric and perinatal outcomes of twin pregnancies conceived following IVF/ICSI treatment compared with spontaneously conceived twin pregnancies[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2014，181：78-83.

[10]Yang H，Choi YS，Nam KH，et al. Obstetric and perinatal outcomes of dichorionic twin pregnancies according to methods of conception：spontaneous versus in-vitro fertilization[J]. Twin Res Hum Genet，2011，14：98-103.

[11]Hansen M，Colvin L，Petterson B，et al. Twins born following assisted reproductive technology：perinatal outcome and admission to hospital[J]. Hum Reprod，2009，24：2321-2331.

[12]Moini A，Shiva M，Arabipoor A，et al. Obstetric and neonatal outcomes of twin pregnancies conceived by assisted reproductive technology compared with twin pregnancies conceived spontaneously：a prospective follow-up study[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2012，165：29-32.

[13]Shih W，Rushford DD，Bourne H，et al. Factors affecting low birthweight after assisted reproduction technology：difference between transfer of fresh and cryopreserved embryos suggests an adverse effect of oocyte collection[J]. Hum Reprod，2008，23：1644-1653.

[14]Morcel K，Lavoué V，Beuchée A，et al. Perinatal morbidity and mortality in twin pregnancies with dichorionic placentas following assisted reproductive techniques or ovarian induction alone：a comparative study[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2010，153：138-142.

[15]Weinerman R，Mainigi M. Why we should transfer frozen instead of fresh embryos：the translational rationale[J]. Fertil Steril，2014，102：10-18.

[16]Kondapalli LA，Perales-Puchalt A. Low birth weight：is it related to assisted reproductive technology or underlying infertility?[J]. Fertil Steril，2013，99：303-310.

[17]Bloise E，Lin W，Liu X，et al. Impaired placental nutrient transport in mice generated by in vitro fertilization[J]. Endocrinology，2012，153：3457-3467.

[18]Bloise E，Feuer SK，Rinaudo PF. Comparative intrauterine development and placental function of ART concepti：implications for human reproductive medicine and animal breeding[J]. Hum Reprod Update，2014，20：822-839.

[19]Vasario E，Borgarello V，Bossotti C，et al. IVF twins have similar obstetric and neonatal outcome as spontaneously conceived twins：a prospective follow-up study[J/OL]. Reprod Biomed Online，2010，21：422-428.

[20]Yin L，Hang F，Gu LJ，et al. Analysis of birth defects among children 3 years after conception through assisted reproductive technology in China[J]. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol，2013，97：744-749.

[21]Hanson MA，Gluckman PD. Early developmental conditioning of later health and disease：physiology or pathophysiology?[J]. Physiol Rev，2014，94：1027-1076.

[编辑：肖晓辉]

Comparison of pregnancy outcomes between twin pregnancy conceived by IVF-ET and twin pregnancy conceived naturally

ZHOUJing，LIBo，CHENShu-qiang，XIAOXi-feng，HUANGJian-lei，SUNHui-jun，DONGJie，WANGXiao-hong*

Reproductive Medical Center，Tangdu Hospital of the Fourth Military Medical University，Xi’an710038

【Abstract】

Objective： To compare the obstetric and neonatal outcomes between the twin pregnancy conceived by IVF-ET and the twin pregnancy conceived naturally.

Methods： The retrospective cohort study included 89 twin pregnancy conceived by IVF-ET and 56 twin pregnancy conceived naturally in Tangdu hospital during 2014. The maternal complications，childbirth and neonatal outcomes were compared between the two groups.

Results： The women in the IVF-ET conceived group were older than the naturally conceived group [(30.45±4.40) vs. (28.63±5.12)] (P<0.05). The rate of pregnancy-induced hypertension (25.8% vs. 12.5%)，the incidence of premature birth at 28-31+6weeks (10.1% vs. 3.6%)，the very low birth weight rate (10.1% vs. 3.6%)，and the ratio of referral to neonatology ICU (55.1% vs. 34.8%) were significantly higher in IVF-ET conceived group than those of the naturally conceived group (allP<0.05).

Conclusions： Twin pregnancy conceived by IVF-ET is associated with adverse pregnancy outcomes. The prevention of complications and prenatal & intrapartum care after twin pregnancy conceived by IVF-ET should be strengthened.

Key words：IVF-ET；Twin pregnancy；Pregnancy outcomes

【作者简介】周晶，女，山西运城人，硕士研究生，妇产科学专业.(*通讯作者)

【基金项目】国家自然科学基金(81370710，81300531)

【收稿日期】2015-07-23；【修回日期】2015-12-12

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.04.008