质子泵抑制剂使用与胃底腺息肉发病关系的Meta分析

刘梅，周本刚，李仕宇，吴会超(遵义医学院附属医院，贵州遵义563003)



·临床研究·

质子泵抑制剂使用与胃底腺息肉发病关系的Meta分析

刘梅，周本刚，李仕宇，吴会超(遵义医学院附属医院，贵州遵义563003)

摘要：目的系统评价质子泵抑制剂(PPI)使用与胃底腺息肉发病的关系。方法计算机检索CBM、CNKI、WANFANG Data、VIP Data、PubMed、Embase数据库中PPI使用与胃底腺息肉发病关系的相关文献，检索时间截至2015年2月20日。由2名研究者根据纳入标准与排除标准独立筛选文献，采用纽卡斯尔-渥太华量表标准评价纳入文献质量，运用RevMan5.3及STATA11.0软件进行Meta分析。结果共纳入6个队列研究，研究对象34 701例，其中胃底腺息肉1 513例。Meta分析结果显示，PPI使用与胃底腺息肉的发病存在关联(RR=2.46,95% CI为1.37～4.43，P<0.01)；亚组分析显示，PPI服用1年以上者胃底腺息肉发生率高于不足1年者(RR=3.12,95%为CI为1.72～5.67，P<0.05)；且随着PPI服用时间延长，二者相关性有增加趋势。敏感性分析表明，本Meta分析结果稳定可靠，Egger检验提示可能存在发表偏倚。结论PPI使用可能与胃底腺息肉发病有关。

关键词：胃底腺息肉；质子泵抑制剂；队列研究；Meta分析

胃底腺息肉(FGPs)是国内外常见的胃息肉类型，其发病机制及相关危险因素尚不明确。质子泵抑制剂(PPI)是目前抑酸作用强且持久的药物，广泛用于反流性食管炎、消化性溃疡等。Graham等[1]于1992年报道了3例连续服用奥美拉唑1年后罹患FGPs病例，首次提出FGPs发病可能与PPI使用相关，但目前国内外对此结论存在较大争议。本文对近年来公开发表的PPI使用与FGPs发病关系的队列研究文献进行Meta分析，以期为FGPs发病机制和干预措施的研究提供线索和循证医学证据。

1资料与方法

1.1检索策略计算机检索CBM、CNKI、WANFANG data、VIP Data、PubMed、Embase数据库。中文检索词：质子泵抑制剂、奥美拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、艾普拉唑、胃息肉、胃底腺息肉。英文检索词：proton pump inhibitor、PPI、pantoprazole、omeprazole、lansoprazole、esomeprazole、rabeprazole、lansoprazole、gastric polyps、stomach polyp、polyp of stomach、fundic gland polyps、FGPs。根据不同数据库特点，采取主题词检索与自由词检索结合的方式。检索时间从建库至2015年2月20日，无语种限制。本研究不包括尚未公开发表的文献。

1.2纳入标准与排除标准纳入标准：①研究设计：纳入公开发表的、关于PPI使用与FGPs发病相关性的队列研究文献，语种不限；②研究对象为PPI服用人群(连续服用≥1个月)，性别、年龄、国籍等不限；③暴露因素为服用PPI；④结局测量指标为FGPs(经内镜+组织学活检确诊)。排除重复发表的文献、会议摘要、综述、个案报道、病例系列研究，提供数据不全和质量太差的文献及病例对照研究。

1.3文献筛选及资料提取由两名评价员根据纳入、排除及质量评价标准，独立筛选及评价文献，筛选与评价有争议时通过与第三方讨论解决。由两名研究者分别独立提取资料信息，并交叉核对，遇有分歧由第三方裁决。

1.4文献质量评价依据纳入研究特征，采用队列研究的纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)[2]标准对文献质量进行评价。评价内容包括队列的选择(4分)、组间可比性(2分)、暴露因素测量(3分)三个部分，共8个条目，分别为暴露队列的代表性、非暴露队列的选择、暴露的确定、研究开始前没有研究对象发生结局事件、组间可比性、结局事件的评估、随访是否充分、随访的完整性。总分9分，其分值越高，文献质量越高，总分6分以上为高质量文献。

1.5分析方法采用RevMan5.3及STATA统计软件进行Meta分析。各研究间不存在异质性或异质性较小(I2≤50%，P>0.1)，采用固定效应模型(FEM)计算合并效应量；各研究间存在异质性(I2>50%，P≤0.1)，在排除明显临床异质性后采用随机效应模型(REM)进行合并分析，同时行亚组及敏感性分析。应用漏斗图、Egger试验检测发表偏倚。本研究为队列研究，计数资料以相对危险度(RR值)为评价指标，以α=0.05为检验水准，计算95%CI。

2结果

2.1纳入文献的基本情况检索到的文献经筛选、剔除，最后纳入文献6篇[3～8]，其中中文文献1篇、英文文献5篇。6篇文献共有研究对象34 701例，其中使用PPI[PPI(+)]3 162例，发生FGPs 325例；未使用PPI[PPI(-)]31 539例，发生FGPs 1 513例。纳入文献NOS评分为6分2篇[4，8]，其余文献NOS评分均为5分[3，5～7]。文献普遍存在暴露因素确认欠客观、组间可比性欠佳、未交待随访完整性等问题。纳入文献的基本情况见表1。

表1　纳入文献的基本特征

注：E：FGPs阳性数；T：组内病例总数；所有PPI使用均为连续使用；NS：原始文献未提及。

2.2Meta分析结果

2.2.1FGPs发生率本研究纳入的文献间存在异质性(I2=90%)，故采用随机效应模型进行Meta合并。结果显示，PPI(+)FGPs发生率较PPI(-)组增加2.46倍(RR=2.46，95%CI为1.37～4.43，P<0.01)。

2.2.2亚组分析分别按研究人群、文献质量高低对纳入的6篇文献进行亚组分析。结果表明，西方人群及高质量研究结果比较差异有统计学意义(RR分别为3.85、1.67，95%CI分别为1.70～5.68、1.03～2.72，P均<0.05)，中国人群和低质量研究结果比较差异无统计学意义(RR分别为2.46、4.75，95%CI分别为0.57～18.48、0.56～39.99，P均>0.05)。另外，有5篇文献[4～8]报道了不同PPI服用疗程与FGPs发生的关系，但因对于PPI(+)的定义不一致，本研究将原始文献中PPI(-)均归入对照组中，其余归为暴露组，对原始数据重新分组。Meta分析显示，随疗程增加，两者相关性可能存在增加趋势；PPI服用1个月以上与不足1个月FGPs发生率比较差异无统计学意义(RR=1.20，95%CI为0.74～1.95，P>0.05)，而PPI服用1年以上与不足1年、2年以上与不足2年、4年以上与不足4年，FGPs发生率比较差异均有统计学意义(RR分别3.12、2.71、3.85，95%CI分别为1.72～5.67、1.09～6.72、2.23～6.66，P均<0.05)。

2.2.3敏感性分析及发表偏倚采用固定效应模型或随机效应模型对文献进行敏感性分析，结果显示差异均有统计学意义(Z分别4.28、3.00，95%CI分别为1.37～4.43、1.18～1.56，P均<0.05)，表明Meta分析结果稳定性较好。漏斗图显示，6篇文献左右不对称分布，应用Egger检验定量检测，结果显示存在发表偏倚(t=3.38，P<0.05)。但由于纳入文献的数目小于10个，发表偏倚检验结果的可信度有限。

3讨论

FGPs是指胃底、胃体黏膜腺上皮增生形成的单发或多发广基息肉样隆起，一般直径1～5 mm，大多数呈散发且无临床症状，一般仅在上消化道钡餐或内镜检查中偶然发现。FGPs的发病机制目前尚不清楚，可能与wnt/β-catenin通路的调节异常、CPG岛的甲基化、抑癌基因TSC2相关蛋白的分布以及糖皮质激素受体的作用有关[9～11]。近年来国内外研究发现，FGPs发病率有升高趋势。有研究认为，除了消化内镜的发展及普及导致检出率增加外，与PPI的广泛使用亦存在相关性。二者相关的可能机制[12,13]：长期使用PPI抑制胃酸分泌，削弱了胃液对小凹上皮细胞分泌黏液的冲刷，导致腺体阻塞并进一步代偿性扩张；长期的抑酸作用导致代偿性高胃泌素血症，刺激胃黏膜形成囊性改变。Ally等[6，14]通过大样本研究发现，PPI的摄入可作为FGPs发展的独立预测因子，但PPI服用剂量与FGPs的发病无关；然而，Vieth等[4，15]研究表明，FGPs的发生与PPI使用、患者年龄、性别均无关，幽门螺旋杆菌感染是其保护因素。以上这些研究结果相悖的原因可能与不同研究样本量、人口学及地域特征、PPI服用阳性标准不一等因素相关。基于目前PPI使用与FGPs发病的相关性研究质量参差不齐，结果不尽一致，有必要对国内外相关研究进行全面综合的系统评价。

本研究结果显示，PPI使用与FGPs的发病呈正相关，且PPI服用1年以上者与不足1年者相比有明显统计学差异；随着疗程的增加，二者相关性有增加趋势。但亚组分析未能找到明显异质性来源，考虑与纳入研究中存在混杂因素，偏倚较大有关；限于文献数量少、文献质量较低，无法再次提取数据处理。稳定性分析表明，Meta分析结果较为可靠，漏斗图提示相关文献存在发表偏倚，可能与本研究只收集到公开发表的文献，对阴性结果的未发表文献无从考察有关，但由于纳入文献数量较少，偏倚结果的可信度亦值得商榷。本研究存在的不足之处：①回顾性队列研究为观察性研究，病因及危险因素推断能力不强；由于存在混杂因素、偏倚影响，研究结论存在一定的局限性，仅能用于提供初步的循证医学证据。②本研究纳入原始文献普遍存在如下问题：选择以医院为基础的人群作为研究人群，可能不具有普遍性；部分研究[4～6]采用调查问卷询问暴露因素，虽属盲法调查，但研究对象可能存在回忆偏倚等情况影响结果的客观性；部分研究未控制混杂因素，导致组间可比性欠缺；纳入文献均为回顾性队列研究，均未交待随访完整性；对PPI使用疗程、剂量、种类等与FGPs发病的相关性研究欠缺等。③本Meta分析纳入研究间异质性较大，且存在发表偏倚，在一定程度上降低了研究的可信度。

本研究结果提示，PPI使用与FGPs发病呈正相关，服用PPI 1年以上者FGPs发生率明显升高，且随着疗程的增加，二者相关性存在增加趋势。因此，PPI使用可能是FGPs发生的危险因素之一。

参考文献：

[1] Graham JR. Gastric polyposis: onset during long-term therapy with omeprazole[J]. Med J Aust, 1992,157(4):287-288.

[2] Stang A. Critical evaluation of the Newcastle-Ottawa scale for the assessment of the quality of nonrandomized studies in metaanalyses[J]. Eur J Epidemiol, 2010,25(9):603-605.

[3] Reekmans A, Naegels S. Fundic gland polyps and chronic PPI treatment: a prospective study[J]. Gastroenterology, 2001(120):A244.

[4] Vieth M, Stolte M. Fundic gland polyps are not induced by proton pump inhibitor therapy[J]. Am J Clin Pathol, 2011,116(5):716-720.

[5] Jalving M, Koornstra JJ, Wesseling J, et al. Increased risk of fundic gland polyps during long-term proton pump inhibitor therapy[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2006,24(9):1341-1348.

[6] Ally MR, Veerappan GR, Maydonovitch CL, et al. Chronic proton pump inhibitor therapy associated with increased development of fundic gland polyps[J]. Dig Dis Sci, 2009,54(12):2617-2622.

[7] Hsu WH, Wu IC, Kuo CH, et al. Influence of proton pump inhibitor use in gastrointestinal polyps[J]. Kaohsiung J Med Sci, 2010,26(2):76-83.

[8] 冯玉良，戴一扬，郑培奋，等.长期服用埃索美拉唑镁片患者胃底腺息肉、肺部感染及肠道感染研究[J].中国现代医生，2011，49(18)：109-112.

[9] Abraham SC, Park SJ, Mugartegui L, et al. Sporadic fundic gland polyps with epithelial dysplasia: evidence for preferential targeting for mutations in the adenomatous polyposis coli gene[J]. Am J Pathol, 2002,161(5):1735-1742.

[10] Wei J, Chiriboga L, Yee H, et al. Altered cellular distribution of tuberin and glucocorticoid receptor in sporadic fundic gland polyps[J]. Mod Pathol, 2002,15(8):862-869.

[11] Sekine S, Shibata T, Yamauchi Y, et al. Beta-catenin mutations in sporadic fundic gland polyps[J]. Virchows Arch, 2002,440(4):381-386.

[12] El-Zimaity HM, Jackson FW, Graham DY. Fundic gland polyps developing during omeprazole therpy[J]. Am J Ggstroenterol, 1997,92(10):1858-1860.

[13] Raghunath AS, O′Morain C, Mcloughlin RC. Review article: the long-term use of proton-pump inhibitors[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2005,22(suppl 1):55-63.

[14] Zelter A, Fernandez JL, Bilder C, et al. Fundic gland polyps and association with proton pump inhibitor intake: a prospective study in 1,780 endoscopies[J]. Dig Dis Sci, 2011,56(6):1743-1748.

[15] Cao H, Qu R, Zhang Z,et al. Sporadic fundic gland polyps are not associated with proton pump inhibitors therapy but negatively correlate with Helicobacter pylori infection in China[J]. Chin Med J, 2014,127(7):1239-1243.

(收稿日期：2015-07-31)

中图分类号：R573.9

文献标志码：B

文章编号：1002-266X(2016)08-0033-03

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2016.08.012

通信作者：吴会超(E-mail： wuhuichao985@163.com)

基金项目：贵州省科学技术基金项目(黔科合J字LKZ[2013]13号)。