GDP方案治疗复发和难治性非霍奇金淋巴瘤的疗效观察

王　浩　张晓波　刘　锋　刘秋艳　宋艳萍

710003 西安市中心医院西安市血液病研究所



GDP方案治疗复发和难治性非霍奇金淋巴瘤的疗效观察

王浩张晓波刘锋刘秋艳宋艳萍

710003 西安市中心医院西安市血液病研究所

【摘要】目的观察GDP方案(吉西他滨、顺铂、地塞米松)治疗复发和难治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)的疗效和不良反应。方法回顾性分析用GDP方案治疗的19例复发和难治性非霍奇金淋巴瘤患者的临床资料，包括治疗后缓解情况、复发率、生存率以及出现的不良反应。结果19例患者均可评价疗效和不良反应，其中完全缓解(CR)5例，部分缓解(PR)5例，稳定(SD)4例，进展(PD)3例，总有效率为52.6%。1年总生存率为48.8%。主要不良反应为骨髓抑制，其中Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少发生率为15.8%，Ⅲ～Ⅳ度血小板减少发生率为21.1%，恶心呕吐反应一般对症治疗可恢复，无治疗相关死亡。结论GDP方案治疗难治和复发性非霍奇金淋巴瘤疗效好，副作用可以耐受，是一种值得进一步推广的挽救治疗方案。

【关键词】吉西他滨；顺铂；非霍奇金淋巴瘤

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:668～669)

非霍奇金淋巴瘤(NHL)近年发病率增长很快，据估计我国每年淋巴瘤新发病例约8.4万人。其中弥漫大B细胞淋巴瘤占全部 NHL的 30%～40%，是目前发病率增长速度最快的恶性肿瘤[1]。虽然弥漫大B细胞淋巴瘤有用单抗药物提高了患者生存，但是难治无法缓解和已经多次化疗后仍然复发的比例不低，二线解救化疗方案的缓解率只有40%～70%，完全缓解率只有20%～30%。近年以来，以吉西他滨、地塞米松联合顺铂(GDP)或奥沙利铂(GEMOX)的化疗方案对治疗失败的NHL患者显示出了50%左右反应率[2]。本研究回顾分析了2009～2014年我院用GDP方案化疗的复发和难治性非霍奇金淋巴瘤患者19例，评价了GDP方案治疗的疗效和安全性。

1资料与方法

1.1一般资料

收集了我院2009年1月至2014年1月收治的19例复发和难治性非霍奇金淋巴瘤患者。其中复发14例，难治5例。男性10例，女性9例。中位年龄62岁(47～76岁)。其中B细胞13例，T细胞6例。

1.2治疗方法

吉西他滨(江苏豪森)1 000 mg/m2，静脉滴注，d1、d8；顺铂(山东齐鲁)30 mg/m2，静脉滴注，d2～d4；地塞米松20 mg/m2，d1～d5；4周为1个治疗周期。每2个周期行疗效评价和不良反应评价。如出现Ⅳ度骨髓抑制或其他不良反应，下一疗程减量或停用。所有患者均进行了2个周期以上的GDP方案化疗。

1.3观察指标

每例患者化疗前均进行生化、超声、CT、MRI影像检查，2个周期化疗后复查影像学检查评价疗效，按照WHO疗效和不良反应标准评估，主要观察终点为有效率(ORR)即达到CR或PR。不良反应标准按WHO抗肿瘤药物毒性分度评价。

2结果

2.1疗效

19例患者均可评价疗效(表1)，其中完全缓解(CR)5例，部分缓解(PR)5例，稳定(SD)4例，进展(PD)3例，总有效率52.6%。1年总生存率48.8%。

表1　19例NHL患者GDP方案治疗效果/例

2.2不良反应

主要不良反应为骨髓抑制，其中Ⅲ～Ⅳ度血小板减少发生率为29%，Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少发生率为19%，恶心呕吐反应一般对症治疗可恢复，无治疗相关死亡，见表2。

表2　19例NHL患者GDP方案治疗不良反应(例，%)

2.3随访及生存结果

截至2015年2月，18例患者持续随访，1例患者失访。随访时间13～60个月，中位随访时间14个月，1年总生存率为48.8%。

3讨论

近年来，随着新药尤其是利妥昔单抗类药物、RIT靶向放疗等技术手段的不断出现，非霍奇淋巴瘤预后已较以往改善[3]，但仍有部分患者数疗程无法缓解归入难治性病例。尤其前期治疗中已经使用过利妥昔单抗的患者，复发后治疗从利妥昔单抗中获益甚少， Martin 等研究了163位R-ESHAP方案补救化疗的复发弥漫大B细胞淋巴瘤患者，据其前期治疗中是否用过利妥昔单抗分为两组，多因素分析显示前期治疗中曾使用过利妥昔单抗的患者较未曾使用者疗效更差[4]。有研究认为可能与利妥昔单抗治疗后导致肿瘤细胞CD20表达缺失有关[5]。

吉西他滨是胞嘧啶核苷衍生物，结构与阿糖胞苷相似，其细胞毒作用主要因其在细胞内由核苷激酶代谢转化为双氟脱氧三磷酸胞苷(dfdC、dfdCTP)，掺入DNA使肿瘤细胞DNA断裂。dfdC具有独特的自主增强机制：代谢活化的dfdC产物对核苷激酶亲和力更高，穿透靶细胞膜能力更强，药物排泄更慢，从而使活化的核苷在细胞内长时间高水平积聚，并通过阻止核苷酸还原酶活性抑制DNA的合成，降低细胞内核苷酸池内的浓度。dfdCTP在细胞内浓度递增与剂量呈线性相关，有研究表明细胞内dfdC活化代谢产物浓度能达到阿糖胞苷代谢物浓度的20倍[6]使吉西他滨比大剂量阿糖胞苷有更强的细胞毒作用，更轻的骨髓毒性[7]1999年Fossa等[8]首次报道吉西他滨单药治疗31例复发难治性侵袭淋巴瘤，ORR为19%。2010年Aribi等[9]在一项前瞻性随机研究中报道GDP方案的ORR、无进展生存(PFS)率、EFS率均优于ESHAP方案(63%比55%，20.5%比10.9%，19.7%比11.1%)，不良反应也较ESHAP方案轻。

本研究中GDP方案治疗的19例非霍奇金淋巴瘤患者均为复发和难治性，总有效率52.6%。1年总生存率48.8%。本研究中GDP方案ORR为52.6%，与国外数据近似。本组患者主要不良反应为骨髓抑制，经输血支持并加用G-CSF、IL-11等逐渐恢复，恶心呕吐反应均比较轻微，一般用托烷司琼等中枢性镇吐药对症治疗均可减轻或消失，肝肾功损害经积极保肝护肾等内科治疗均好转，无治疗相关死亡。本研究显示GDP方案治疗难治和复发性非霍奇金淋巴瘤疗效好，副作用可以耐受，是值得进一步推广的挽救治疗方案。

参考文献

[1]中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会.中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版)〔J〕.中华血液学杂志， 2013，34(9):816-819.

[2]Martelli M，Ferreri AJ，Agostinelli C，et al.New drugs for aggressive B-cell and T-cell lymphomas 〔J〕.Crit Rev Oncol Hematol，2013，87(2):146-171.

[3]Buchegger F，Prior JO，Allenbach G，et al.Longer intervals between hematopoietic stem cell transplantation and subsequent 90Y-ibritumomab radioimmunotherapy may correlate with better tolerance〔J〕.Clin Nucl Med， 2012， 37(10):960-964.

[4]Martin A，Conde E，Arnan M，et al.R-ESHAP as salvage t-

herapy for patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma：the influence of prior exposure to rituximab on outcome，A GEL/TAMO study〔J〕.Haematologica，2008，93(12):1829-1836.

[5]Kennedy GA，Tey SK，Cobcroft R，et al.Incidence and nature of CD20-negative relapses following rituximab therapy in aggressive B-cell non-Hodgkin"s lymphoma：a retrospective review〔J〕.Br J Haematol，2002，119(2)：412-416.

[6]Heinemann V，Hertel LW，Grindey GB，et al.Comparison of the cellular pharmacokinetics and toxicity of 2'，2'-difluorodeoxycytidine and 1-beta-D-arabinofuranosylcytosine〔J〕.Cancer Res， 1998，48(14):4024-4031.

[7]Plunkett W，Huang P，Searcy CE，et al.Gemcitabine：preclinical pharmacology and mechanisms of action〔J〕.Semin Oncol，1996，23(5 Suppl 10)：3-15.

[8]Fossh A，Santoro W，Hiddemann L，et al.Gemcitabine as a single agent in the treatment of relapsed or refractory aggressive non-Hodgkin's lymphoma〔J〕.J Clin Oncol，1999，17(12)：3786-3792.

[9]Aribi M，Mesli N，Remla N，et al.Gemcitabine and treatment of diffuse large B-cell lymphoma in relapsed or refractory elderly patients:a prospective randomized trial in Algeria〔J〕.J Cancer Res Ther，2010，6(1):41-46.

(编辑：吴小红)

Efficacy of GDP Regimen for Relapsed and Refractory Non-Hodgkin's Lymphoma

WANGHao,ZHANGXiaobo,LIUFeng,etal.Xi'anCentralHospital,Xi'anInstituteofHematology,Xi'an,710003

【Abstract】ObjectiveTo investigate the efficacy and adverse reactions of GDP regimen (gemcitabine、cisplatin、dexamethasone) for relapsed and refractory non-Hodgkin's lymphoma (NHL).MethodsA retrospective analysis of clinical data of 19 cases of relapsed and refractory non-Hodgkin's lymphoma patients treated with GDP regimen were conducted,including the treatment of post-remission,relapse rate,survival,and adverse reactions.Results Efficacy and adverse reactions of 19 patients were evaluable,including complete remission (CR) 5 cases,partial remission (PR) 5 cases,stable (SD) 4 cases,progression (PD)3 cases,the total efficiency was 52.6%.1-year overall survival rate was 48.8%.The main side effects was myelosuppression,the incidence rate of Ⅲ～Ⅳ degree of neutropenia was 15.8%,the incidence rate of Ⅲ～Ⅳ degree of thrombocytopenia was 21.1%,nausea and vomiting were generally recoverable symptom,and there was no treatment-related deaths.ConclusionGDP regimen for refractory and relapsed non-Hodgkin's lymphoma is effective,side effects can be tolerated,and it is worthy of further promotion of a salvage regimen.

【Key words】Gemcitabine;Cisplatin;Non-Hodgkin's lymphoma

(收稿日期2015-06-02修回日期 2015-12-12)

中图分类号：R733.4

文献标识码：A

文章编号：1001-5930(2016)04-0668-02

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.04.046