早产低出生体质量儿的肠内营养管理

唐彬秩，李茂军，吴　青，阳　倩，石　伟，陈昌辉

(四川省医学科学院·四川省人民医院儿科，四川　成都　610072)



早产低出生体质量儿的肠内营养管理

唐彬秩，李茂军，吴青，阳倩，石伟，陈昌辉

(四川省医学科学院·四川省人民医院儿科，四川成都610072)

[摘要]肠内营养(enteral nutrition，EN)是早产/低出生体质量儿(preterm or low birth weight infants，P/LBWI)生后营养的首选方式，肠内营养管理的目标是使患儿获得良好的生长发育，减少因新生儿期营养摄入不足所致的生后生长受限及神经系统发育预后不良。本文就近年来国内外P/LBWI尤其是极低出生体质量儿(very low birth weight infants，VLBWI)和超低出生体质量儿(extremely low birth weight infants，ELBWI)肠内营养管理的最新实践进行综述，以期为我国早产儿/低出生体质量儿的喂养提供参考依据。

[关键词]早产儿；低出生体质量儿；极低出生体质量儿；超低出生体质量儿；肠内营养

早产/低出生体质量儿(preterm or low birth weight infants，P/LBWI)指出生胎龄<37 周、出生体质量<2 500 g的婴儿，生后营养的目标是达到与胎儿发育相当的水平并获得良好的长期发育。然而，新生儿重症监护室(NICU)中，许多极低出生体质量儿(very low birth weight infants，VLBWI，出生体质量<1 500 g)通常会在生后最初几周或几个月出现宫外生长迟缓(extrauterine growth restriction/retardation，EUGR)，大多数EUGR与生后住院期间营养摄入不足有关。

新生儿期是重要的发育窗口期，在此期间发生营养不良可对患儿产生终身影响，尤其是营养不良的VLBWI和超低出生体质量儿(extremely low birth weight infants，ELBWI，出生体质量<1 000 g)极易发生脑损伤[1]。在早产儿中，宫内生长受限(intrauterine growth restriction/retardation，IUGR)和EUGR是决定最终生长状况的2大因素。与IUGR相比，EUGR与儿童期神经系统发育的不良预后关系更密切。据报道[2]，国内早产儿EUGR的发生比例明显高于国外，表明我国早产儿的营养状况令人堪忧。

本文就近年来国内外P/VLBWI肠内营养(enteral nutrition，EN)管理的最新实践进行综述，旨在为P/VLBWI的喂养提供参考依据，提高P/VLBWI的生命质量。

1肠内营养的意义和适应证

胃肠道的成熟对胎儿通过脐带胎盘获得营养到新生儿生后通过胃肠道获得营养的转变具有重要意义。生后胃肠道喂养可通过为黏膜上皮细胞提供营养、刺激局部生长因子和胃肠道激素的分泌、激活胃肠道神经通路等方式促进胃肠道的生长发育[3]。研究显示，早产儿支气管肺发育不良(bronchial pulmonary dysplasia，BPD)的发生风险与延迟的或不足量的胃肠道喂养之间有一定关系[4]。

从生理学角度而言，用EN方式提供养分优于肠外营养(parenteral nutrition，PN)。已经证实，高效率的能量消耗和蛋白合成在门脉系统相关的组织中进行[5]。EN获取的养分需要由门脉系统吸收到肝脏，经过小肠的吸收和肝脏的代谢，而PN直接将养分输送入血，绕过小肠的吸收和肝脏的代谢途径。长期的PN将引起胃肠道黏膜萎缩、保护性黏液分泌不足、通透性增加、再生能力降低，最终导致胃肠道功能失调、喂养不耐受，并增加坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis，NEC)的风险[3]。

因此，条件允许的情况下应首选EN(尤其是母乳喂养)获得能量。2013年《中国新生儿营养支持临床应用指南》(简称国内指南)提出，无先天性消化道畸形及严重疾患、血流动力学相对稳定者应尽早开奶；出生体质量>1 000 g者可于出生后12 h内开始喂养；有严重围生期窒息(APGAR评分5 min<4分)、脐动脉插管或出生体质量<1 000 g可适当延迟至24～48 h开奶[6]。一般认为，只要腹部张力无异常增高、肠鸣音清晰、胃内只有少许清亮的抽吸物，就应开始胃肠道喂养。

2胃肠道喂养的风险

目前，VLBWI(尤其是<1 000 g的ELBWI)的EN策略还存在较多争议[7]。常见的问题包括喂养不耐受、胃食管反流和发生NEC的潜在风险，这些担忧致使开奶延迟、喂养进度缓慢，导致胃肠道不能被充分利用，增加了PN的使用和发生诸如脓毒症、血栓、肝功能受损及炎症反应等并发症的风险[8]。NEC是生后喂养的主要问题之一，与病死率增加及远期神经系统发育障碍有关。VLBWI中NEC发生率为5%，但在特定情况下可升至15%，这与喂养量与喂养物的成分有关。

3制定合理的胃肠道喂养方案

不合理的喂养将导致医源性营养不良、胃肠道萎缩和PN相关并发症的发生。优化的胃肠道喂养方案有助于减少NEC的发生率，增进胃肠道成熟，并能促进生后体格生长和神经系统发育。

3.1喂养品的选择

3.1.1母乳喂养VLBWI营养来源首选母乳。早产儿母乳的成分与足月母乳不同，其营养价值和生物学功能更适合早产儿的需求。无论从短期或长期来看，母乳喂养对于VLBWI都有许多益处[9]。母乳富含长链多不饱和脂肪酸，对促进早产儿中枢神经系统和视网膜的发育具有积极作用，可使早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity，ROP)的严重程度减轻，远期神经系统的发育更佳，发生远期代谢综合征的风险更低。尽管母乳喂养好处很多，但国内指南提出，对存在HIV、活动性结核病、乙肝病毒(hepatitis B virus，HBV)感染或携带者、巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)感染或携带者、单纯疱疹病毒感染、梅毒螺旋体感染、服用化疗药物、吸毒等情况的母亲，仍应慎重考虑是否开展母乳喂养[6]。母乳获得性CMV感染并不常见，且导致的长期神经系统发育遗留后遗症少见。有作者认为，对这些早产儿进行常规的母乳喂养所带来的好处可能大于生后感染的风险[10]。

鼓励父母并为其提供相关专业知识，有助于促进围生期母乳喂养的开展。早产相关的种种因素常使早产儿母亲启动母乳喂养时遇到一些困难，可选用电动吸奶器在生后最初几天进行人工催奶，国内还有数量不少的专业催乳师可供VLBWI母亲选择，中医药催乳也有其独到之处；即便是少量的初乳对VLBWI也非常有用。语言鼓励、肌肤接触、应用多巴胺，都有助于增加VLBWI母亲的乳汁分泌[10]。一般认为，母乳喂养应至少持续至生后6个月。推广母乳喂养不应忽略母亲可能出现乳头破裂、乳房脓肿，早产儿可能发生母乳性黄疸、因母乳不足导致的体质量减轻甚至脱水，以及将其他产妇的母乳错误地喂给患儿所带来的潜在感染风险。

如果生母的乳汁不足或其他原因不适合哺乳，经巴氏消毒的捐赠人乳可作为VLBW启动胃肠道喂养的良好替代品。捐赠人乳的收集、筛选、储存及喂养应遵循已有的标准和指南[11]。捐赠人乳需要通过HIV、乙肝等各类病毒感染或药物、酒精等有害污染物的筛查，还需通过微生物检查及巴氏消毒以避免细菌污染。巴氏消毒(62.5 ℃消毒30 min)保证了微生物安全，但降低了新鲜母乳的营养和生物学价值。目前正在研究一些新的母乳热处理技术，以更好地保存母乳的生物活性成分，同时保证生物学安全[12]。系统评价显示，在VLBW中用捐赠人乳替代配方奶具有显著优势[13]。母乳或配方奶暴露在光源中会发生氧化反应，母乳收集、储存和运输过程中会出现养分的损耗。因此，强调新鲜采集，避光保存，短期储存。

早产儿有更高的蛋白及能量需求。早产儿母亲的母乳所提供的蛋白、磷和钙等营养成分，往往不能满足VLBWI的营养需要，这会导致生长速度缓慢、骨质缺乏和营养缺陷。一些标准化、商品化的多元性母乳强化剂(human milk fortifiers，HMF)可提供VLBWI所需的营养性微量元素。系统评价表明，多元性HMF可显著促进患儿生后体质量、身高及头围的增长[14]，但接受HMF的VLBWI也可发生EUGR[15]。这可能是高估了从母乳获得的蛋白量，所选择的HMF配方蛋白含量不能满足VLBWI的蛋白推荐摄入量。目前可根据不同患儿的需求和其母乳营养成分的检测结果来选择合适的HMF。在没有条件进行母乳成分分析的情况下，可根据血尿素氮(BUN)质量分数(目标值3.2～5.0 mmol/L)调整HMF，它是判断蛋白供给是否足量的间接指标。这是一种滞后的调整，并不能完全避免营养不良的发生[1]。

3.1.2早产儿配方奶喂养尽管大量证据推荐在VLBWI中使用母乳，但国内许多NICU仍没有建立母乳库和使用捐赠人乳。大多使用的是针对早产儿的特殊改良配方奶(早产儿配方奶)，其特点更适合早产儿胃肠道生理，更有利于早产儿的体质量增长和组织结构生长发育[2]。

早产儿出院后配方奶是针对早产儿出院后的营养需求，各种营养素和能量介于早产儿配方奶和标准婴儿配方奶之间的一种过渡配方，以帮助早产儿实现追赶性生长。生长指标达到生长曲线图的25%～50%左右(校正年龄)，可以转换成普通配方[6]。根据早产儿的不同情况，可选用适用于有高度过敏风险、不耐受完全蛋白配方奶或有内外科并发症需短期应用的水解蛋白配方和游离氨基酸配方，选用适用于原发性或继发性乳糖不耐受的无(或低)乳糖配方,选用适用于代谢性疾病的特殊配方。

达到完全经口喂养的早产儿总液体摄入量可达180～200 mL/(kg·d)。严重心肺疾病患儿的管理往往涉及到限液，需要每100 mL配方奶中能量达到355.88～418.68 kJ，用更少量的水溶解配方奶粉似乎可行，但这可能导致渗透压超过500 mOsm/L。乳制品中药物的添加也可能导致高渗透压。尽管没有充分的证据表明喂养渗透压和NEC的发生发展之间存在因果关系，但渗透压增加将引起胃液分泌的增加及胃排空的延迟[16]。这并非喂养不耐受，但仍有必要谨慎处理以减少这种情况的发生。

制备和储存早产儿配方奶粉的多种操作可能改变其营养成分。最好将开水凉至合适的温度再制备配方奶，因为开水直接加入奶粉会导致许多水溶性维生素的破坏。配方奶配制前，所有容器需高温消毒；配制应在专用配制室或经分隔的配制区域内进行，严格遵守无菌操作原则。通过强化个人的卫生训练和意识(例如仔细的手卫生)，来制备达到符合卫生要求的配方奶制品，比巴氏消毒更有意义，因为后者会增加营养成分的破坏[1]。需要强调的是，配方奶即配即用，常温下放置时间不应超过1～2 h。母乳喂养和配方奶喂养对早产儿的优势比较[17]详见表1。

表1　母乳喂养和配方奶喂养对早产儿的优势比较

表1是一项以往30年的系统评价。表中母乳喂养和配方奶喂养优势比较的纳入标准为胎龄小于32周、体质量低于1 800 g的相对稳定的早产儿；排除标准为小于胎龄儿及有胃肠道、神经系统疾患的患儿。在没有HMF之前，早产儿配方奶在短期体格发育、总体病死率等方面比母乳有一定优势，这可能是单纯早产儿母乳并不能完全满足早产儿的营养需要；HMF推广后，既保留了母乳本身的优点，又使母乳不如配方奶的营养缺陷得到了弥补。

3.2喂养时机的选择由于胃肠道的不成熟以及对喂养不耐受和对NEC的担忧，VLBWI的胃肠道喂养通常被延迟。其他导致喂养推迟的原因包括：合并乳酸酸中毒和多器官功能障碍的严重围生期窒息、临床症状明显且需要布诺芬治疗的动脉导管未闭(patent ductus arteriosus,PDA)、脐动脉导管置管、血流动力学不稳定需要强心剂治疗的患儿[7]。没有证据表明在这些情况下不喂养就能减少NEC或有助于改善其他疾病的预后[18]。无谓地延迟喂养可能是有害的，将导致胃肠道黏膜的萎缩和功能异常，增加细菌移位，从而诱发NEC和脓毒症[19]。在生后不久，就应该开始早期胃肠道喂养。没有证据显示将喂养推迟至生后4 d以后能减少VLBWI发生NEC的风险。相反，延迟喂养将显著增加建立完全经口喂养所需的时间，增加PN相关疾病的发生风险[20]。

也有人担心，HMF的添加增加了母乳的渗透压从而诱发NEC。但没有证据表明高渗透压喂养与肠道损伤或NEC之间存在特定关系[16]。系统评价没有发现HMF的使用导致明显的不良反应[21]。VLBWI应早期添加HMF，在胃肠道喂养达到100 mL/(kg·d)时即可添加足量的HMF[1]。当胃肠道喂养超过50 mL/(kg·d)时添加HMF有助于营养摄入和促进生后生长[22]。即使超早产儿生后即使用HMF也有良好的耐受[23]。一旦P/VLBWI可完全耐受经口喂养，就应酌情添加早产儿配方奶、HMF以及其他添加成分，以达到最佳的营养摄入和良好的体质量增长。目前尚无强力证据证实最适宜VLBWI的益生菌类型及远期安全性。因此，不推荐益生菌作为早产儿配方奶或HMF的常规添加物[24]。

3.3喂养量和喂养方式的优化持续性或短间隔喂养法似乎能使胃肠道更容易耐受，并更快达到完全胃肠道营养。体质量≥1 000 g 的VLBWI按照 20～30 mL/(kg·d)的喂养量增加，生后1周达到完全胃肠道营养[150～180 mL/(kg·d)]；ELBWI按照15～25 mL/(kg·d)增加，生后1～2周达到完全胃肠道营养的喂养量是合适的[25]。一旦怀疑喂养不耐受，就需要做一个短期观察评估，以确定是否中断胃肠道喂养或是否恢复暂时中断的喂养。常采用≤24 mL/(kg·d)的最小量肠道喂养(Minimal enteral feeding，MEF)方式，而不是完全中断胃肠道喂养[1]。与MEF相比，中断喂养更易导致能量摄入不足、体格发育落后、更多的代谢紊乱、更久的PN需求，更晚达到完全胃肠道喂养，对VLBWI没有任何好处[26]。系统评价表明，VLBWI在生后4 d内早期开始MEF，不会增加NEC及喂养不耐受的发生，也不会增加病死率[27]。甚至有人认为，用母乳进行早期MEF可预防NEC的发生[28]。除肠梗阻或个别外科情况外，RDS、脓毒症、低血压、血糖紊乱、窒息以及使用机械通气、脐血管插管都不是MEF的禁忌证[29]。

传统的喂养法是每2～3 h进行1次10～30 min的喂养。回顾性研究显示，与每3 h进行1次喂养比较，每2 h进行1次短间隔喂养更有助于提高喂养耐受程度，并减少达到完全胃肠道喂养的所需时间[30]。目前一些NICU采用每1 h或者每1～2 h的短间隔喂养法。新生儿的胃内容量有限，大负荷的喂养可能加大胃肠道压力并增加胃食管反流的机会。有人主张，在VLBWI中使用持续喂养方式，以减少胃食管反流和能量消耗，促进生后胃肠道成熟，改善喂养耐受，更快达到完全胃肠道营养[28]。也有人认为，在VLBWI中采用持续喂养或间隔喂养，在达到完全经口喂养所需的时间、体格生长、住院时间、NEC的发生率等方面没有差异[31]，并且持续喂养时极慢的液体流速可导致脂肪等营养素附着在输液管壁，造成养份的丢失[32]。

3.4喂养不耐受和喂养进度控制VLBWI喂养不耐受没有统一的定义。通常会在无创机械通气的VLBWI中观察到腹胀。在某些情况下，当出现严重胃肠道症状(呕吐、严重腹胀、便血)或与全身综合征(窒息、灌注不良、血流动力学不稳定)相关的胃肠道表现就提示喂养不耐受[33]；这时需要警惕NEC的发生，并充分评估是否中断胃肠道喂养。许多临床医师认为，当胃内储留>3～4 mL/kg，大于前次喂养量的30%～50%或有胆汁残留时提示存在胃储留。然而，评价这些指标的研究指出，这些胃储留现象对预测是否会出现喂养不耐受并无多大意义[33]。因此，没有明显的临床症状或体征，胃内储留<4 mL/kg或小于前次3 h喂养量的50%不是中断或减少胃肠道喂养的充分理由。查体时还需仔细观察患儿有无喂养不耐受的可疑体征，以确定是否需要进一步干预。如果出现胃肠道血性残留物，需警惕NEC的发生，有时需要借助腹部X线片和(或)腹部超声检查，评估VLBWI的腹部情况以排除NEC[34]。对于已证实的喂养不耐受，需根据每个患儿的情况对喂养方案作出相应调整。如果胃肠道喂养已被中断，但临床评估又能排除NEC等疾病，则需尽快恢复喂养。有人认为，在VLBWI中，NEC与输血、PDA、环氧化酶抑制剂的使用存在一定关联，但并不意味着在这些情况下中断喂养就能减少NEC的风险[18]。更没有证据支持每天用甘油灌肠来促进喂养耐受[35]。

根据体质量和临床状况的不同，喂养量通常每天增加10～35 mL/kg。评估喂养方案是否合理的指标包括达到完全胃肠道喂养所需的时间、生后体格发育情况、NEC等疾病的发病率。有人认为，缓慢增加喂养量可减少VLBWI的NEC发生率，但这并没有得到充分证实，而缓慢增加喂养量意味着需要更久的PN，增加了PN相关并发症的风险，延长了患儿的住院时间[36]。对喂养不耐受的担心和缓慢的喂养量增加将导致频繁的喂养中断、营养不良和不良的远期预后。系统评价表明，与相对较快的奶量增加[25～35 mL/(kg·d)]相比，缓慢地增加喂养量[<24 mL/(kg·d)]并没有减少VLBWI的NEC发生率。同时证实，更快地增加奶量可更快实现完全胃肠道喂养及体质量增长[37]。

3.5喂养途径的选择及胃食管反流的管理神经系统的不成熟和(或)围生期感染、缺血缺氧、休克等损伤以及继发脑病、吸吮和吞咽功能不全，通常会延迟早产儿经口喂养；VLBWI需要生后长期接受管饲。留置胃管可减少胃食管反流，但反复移动的胃管可能刺激迷走神经引起呼吸暂停。没有舌头活动的干扰，鼻胃管较口胃管更易固定，但鼻胃管可能增加呼吸做功，消耗更多能量[1]。有研究对超早产儿经鼻和经口放置胃管进行了比较，没有发现两种方式在引起心动过缓和氧饱和度下降上有多大差异[38]。胃造瘘术/经皮穿刺胃造瘘术(PEG)适用于长期管饲、食管气管瘘和食管闭锁等先天性畸形、食管损伤和生长迟缓[6]；在早产儿的应用仍须评估手术带来的胃穿孔、出血、感染、渗漏、导管堵塞等风险。不恰当的位置可能会导致胃食管反流、肺部吸入、胃食管黏膜损伤等潜在风险；经幽门将喂养管放置到十二指肠或空肠可能有助于减少胃食管反流相关的问题。系统评价表明，在早产儿中经幽门放置喂养管可导致胃肠道功能失调以及病死率的增加；这可能是绕过了消化过程的胃期，而分泌的胃酸有助于消灭喂养中带入的致病菌[39]。因此，喂养管安放位置的选择可参考患儿是否存在呼吸暂停/心动过缓等疑似胃食管反流的征象。

对餐后食管酸度进行监测比较后发现，胃食管反流早产儿喂养后的最佳体位是喂养后置于左侧卧位，30 min后调整为俯卧位，头部抬高30°，入睡后可置于仰卧位[40]。延长单次喂养时间或使用缓慢持续喂养、喂养物中添加增稠剂、药物(多潘立酮、H2受体阻滞剂、质子泵抑制剂)治疗等方式防治胃食管反流并不比改变喂养后体位更安全有效。

4早产儿营养状况的评估

早产儿的生长评价是衡量其营养状况的基本方法。早产儿有其特殊的生长轨迹，国外有P/LBWI不同的生长曲线，而我国缺乏这方面的资料，只能在校正月(年)龄之后与足月儿的数据进行比较。在早产儿住院期间的生长一般参照正常胎儿在宫内的生长速率，即纵向比较或相应胎龄的横向比较，出院后的生长评价现在多采用横向数据的百分位法或z评分。两种比较方法各有其优点，纵向比较反映出个体本身的生长态势，横向比较则反映出与群体间的差异[2]。

5小结

近年来国内早产儿发生EUGR有所增加，提示我国早产儿出生后早期的营养状况不佳；发生EUGR的比例远远高于国外，这与我国对P/LBWI肠内营养管理缺乏统一的科学认识、开奶时间延迟、热量和营养素达标的日龄晚等独立危险因素长期没有得到很好地解决有关[2]。既往关注的重点在早产儿住院期间的营养，忽略对早产儿尤其VLBWI出院之后继续的强化营养。因此，不能填补早产儿生后早期营养的累计缺失，不能满足其追赶生长的需求。

所有P/LBWI生后应尽快启动胃肠道营养，以避免胃肠道萎缩和功能障碍。现已证明，MEF的安全性和诸多益处，除肠梗阻等特殊情况外，生后数小时内患儿的心肺功能一旦稳定，就可考虑启动MEF。毫无理由地延迟喂养，不利于胃肠道结构的发育和功能的成熟。证据表明，母乳喂养的开展和喂养标准方案的推动可大大改善喂养不耐受并减少VLBWI的NEC发生率，在胃肠道喂养量超过50 mL/(kg·d)时可添加HMF，在胃肠道喂养量超过100 mL/(kg·d)时必须添加足量的HMF。使用添加了HMF的母乳进行喂养，对VLBWI的长期预后有明显好处。应大力推广母乳库的建设，储备大量经巴氏消毒的捐赠人乳，以满足那些自身母乳不足母亲所生的VLBWI的需要，尤其是那些有不良预后倾向的ELBWI。每2 h短间隔喂养可优先考虑使用，经幽门管饲不应作为无胃食管反流的早产儿的常规喂养方式，合理的体位管理是胃食管反流早产儿管理的重点。在VLBWI中，应定期评估喂养耐受性是否良好，即使怀疑喂养不耐受的存在，仍需要在作出中断或停止胃肠道喂养的决定之前先进行全面的临床和实验室检查。此后，仍需要定期反复的临床评估以决定是继续中断喂养还是恢复喂养。20～30 mL/(kg·d)的奶量增加对1 000～1 499 g的VLBWI是合适的。在ELBWI中，这样的增速是否安全尚不确定。多数专家推荐，按15～25 mL/(kg·d)的奶量增加。根据早产儿的需要，目标摄入量应达到460.55～544.28 kJ/(kg·d)，同时蛋白摄入量达到3.5～4.5 g/(kg·d)。ELBWI和VLBWI胃肠道喂养的推荐策略[1]见表2。

表2　ELBWI和VLBWI胃肠道喂养的推荐策略

这些EN方案被证明是可行的，与良好的PN方案相结合，体质量增长很快能达到令人满意的水平。即使如此，仍需更多的循证医学证据来指导制定更优化的EN方案。

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(收稿日期：2015-12-09)

[中图分类号]R722.1

[文献标识码]A

DOI:10.11851/j.issn.1673-1557.2016.02.024

通信作者：陈昌辉，Email：chen966888@126.com

基金项目：四川省人民医院博士基金资助项目(项目号：30305030580)

优先数字出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20160310.1744.004.html