如何基于证据对老年女性进行乳腺癌筛查

周江华，杨　颖，董碧蓉

(1.成都医学院，四川 成都　610081；2.四川大学华西医院，四川 成都　610041)



如何基于证据对老年女性进行乳腺癌筛查

周江华1，杨颖1，董碧蓉2

(1.成都医学院，四川 成都610081；2.四川大学华西医院，四川 成都610041)

[摘要]乳腺癌是老年女性最常见的肿瘤之一，乳腺癌的二级预防得到广泛关注。目前老年乳腺癌的筛查工具包括钼靶、乳腺触诊、B超和MRI，但都存在影响其筛查效果的不良因素。本文检索了相关老年乳腺癌筛查证据，显示老年乳腺癌的筛查应考虑患者的健康状况、预期寿命和患者偏好，权衡筛查利弊，进行个体化选择。

[关键词]老年人；乳腺癌；筛查

乳腺癌是女性最常见的肿瘤之一。2010年，全世界约有164.3万乳腺癌新发病例。在美国，女性乳腺癌新发病例中，65岁以上者达50%，75岁以上者占25%[1]。我国乳腺癌居妇女恶性肿瘤的第1位，死亡率居妇女全部恶性肿瘤的第6位，其中65岁以上的女性患者占乳腺癌总人数的16.6%，预计到2030年将达27%[2]。虽然乳腺癌是导致老年女性患者出现并发症和死亡的重要事件，但很少有大型研究纳入了65岁以上的女性，且缺乏老年人乳腺癌有效管理的充足证据。本文结合老年人的特点，全面检索了全球相关研究，以期真实反映老年女性患者筛查的相关证据。

1老年乳腺癌的患病特征

与年轻女性相比，乳腺癌在老年女性中常以惰性形式表现，具有良好的生物学特征，雌激素受体含量从30～34岁的60%上升到80～84岁的85%。HER2基因阳性从40岁以下人群的22%降低到70岁以上人群的10%。肿瘤大小和淋巴结受累随年龄而增加。老年人常存在的治疗不充分和社会经济差异等因素，影响了乳腺癌患者的死亡率和生存率。在北美，65岁以上老年人乳腺癌的发病率432.7/10万人，欧洲西部和北部乳腺癌的发病率达295/10万人，乳腺癌的死亡率分别是121.1/10万、135/10万[3]。在我国65岁老年女性乳腺癌的死亡率明显升高，且与40～70岁女性相比，70岁以上老年女性乳腺癌的5年或者10年生存率要低[4]。目前临床研究显示，在所有肿瘤中，乳腺癌是最可能做到早发现、早治疗的恶性肿瘤。

2乳腺癌常用筛查方法

乳腺癌常用的筛查方法有乳腺自我检查、临床乳腺检查、X线钼靶照相、B型超声波检查及磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)。

2.1每月乳腺自我检查法每位女性在月经结束后第5～10天做自我检查。方法是对着镜子观察两侧乳房，看大小形态是否对称，轮廓是否有所改变，乳房表面有无细微变化，还可手涂肥皂，用中指和食指的指腹以敲击方式顺时针触摸乳房，以及腋窝与锁骨窝，检查两侧乳房里有无结节、增厚及其他异常改变。

2.2临床乳腺检查通过有经验的专科医生，以触摸的方式全面检查乳房、腋窝及锁骨上下区有无结节、增厚、皮肤异常、乳头内陷、乳头溢液等现象。

2.3B型超声波检查尤其对中国妇女是有效的手段，因为中国妇女乳腺中脂肪组织较少，进行超声检查是一种优势，可以通过观察乳腺腺管走行的变化以及血管血流供应变化间接地判断乳腺可能存在的异常现象。恶性肿瘤的超声图像特征多为低回声光团，形态不规整，边界呈锯齿状或蟹足状，界线不清，内部不均，可有强回声光斑，伴声影，肿块后方可有衰减及侧方声影，肿瘤较大时内部可有液性暗区，恶性肿瘤活动度差或不活动。

2.4X线钼靶照相是被国际公认的早期诊断乳腺癌比较好的手段,初步判断乳腺癌最准确的方法，可以得到清晰的图像，检查出一些手摸不出来的细小肿瘤。恶性钙化是乳腺癌重要征象，阅片时必须用放大镜在专用观片灯下仔细搜索全乳。恶性钙化常在肿块内部、外部或肿块内外兼有，仅见恶性钙化即可确诊为乳腺癌。

2.5乳腺磁共振成像检查无损伤且敏感性甚高，但该方法检查价格较高，缺乏规范化的操作技术及标准，国外医院通常不用。MRI的临床适应证是：(1)乳腺平片和B超均不能诊断的乳腺病变,尤其是腋下淋巴结转移而找不到原发病灶时。(2)发现现有诊断技术常常漏诊的多中心病灶和多灶性病变。(3)精确确定肿瘤的大小、数目、边缘,帮助乳腺癌分期及手术方案的选择。(4)保留乳房乳癌切除术后的疗效监测。(5)乳房假体植入术后乳房的评价。(6)MRI引导下的穿刺活检和介入治疗。MRI的优点是成像比其他影像检查能更清楚地显示组织细胞的损伤范围,对肿瘤的边缘和治疗范围的确定比其他检查手段更为准确。但MRI费用较高,受设备条件限制较多。

2.6乳头溢液检查采用细针穿刺细胞进行检查，方法简单，可检查率很低。

上述6种方法中，国内外专家都一致认为，乳腺X线检查是发现和检测女性早期乳腺癌最有效、最灵敏的方法。然而，随着研究证据的累积增多，对上述筛查方法的争议也在增加。

每一种筛查方法都有其利与弊。2014年加拿大一项随访25年的研究结果显示，在40～49岁、50～59岁女性进行每年一次钼靶筛查，并不能降低乳腺癌的死亡率[6]。乳腺触诊具有54%的敏感性，特异性达94%，与钼靶联合筛查敏感性高于单独使用乳腺触诊筛查，但假阳性率也高(12.5% vs. 7.4%)[7]。触诊的准确性还受到体检的持续时间、经验和触诊手法等相关因素影响。B超能够发现15%的钼靶阴性肿瘤，常作为钼靶筛查的补充，其操作简便、无创、经济等优点，是乳腺癌早期筛查的重要方式，但敏感性高，特异性差。MRI的敏感性80%～95%，但假阳性率达20%～80%，常用于钼靶、触诊、B超无法定性的病变，尤其是多病灶或者致密型乳腺患者效果佳。争议不断产生，我们到底该相信谁？作为临床医生，还是应该以研究证据为准则。

3对乳腺癌钼靶筛查的争议

瑞士医学委员会近期回顾了乳腺癌筛查的相关证据，并向瑞士政府提出建议。委员会指出，近期关于钼靶筛查的讨论主要基于过时的随机对照试验，没有证据证明钼靶筛查利大于弊。建议在瑞士不再进行新的钼靶筛查项目，目前正在进行的项目也应逐渐淘汰。

英国钼靶检查专家组根据已经发表的随机对照试验结果发现，10 000名受检者在以后20年内接受检查的50岁女性中，有43位因此而免于乳腺癌死亡，其余9 957位无生存获益。约129位女性会因过度诊断而接受不必要的治疗，过度诊断和免于癌症死亡的人数比例为3∶1。

加拿大国家乳腺癌筛查研究随访25年的结果显示，过时的随机对照试验对现代筛查策略的影响具有不确定性。该研究发现钼靶筛查未产生获益，可能部分是由于参与者接受了更为有效的治疗。

挪威的队列研究认为，目前越来越多的观察性研究证据可能会为评估钼靶筛查的利弊提供重要信息。挪威国家乳腺癌筛查实施进行了20多年的随访，发现每筛查10 000人，大约能避免27例乳腺癌相关死亡。该研究显示，钼靶筛查获益十分轻微，尽管获益有限，但筛查的不利确实是存在，包括过度诊断、心理应激和高昂的医疗费用。

自乳腺癌筛查的随机对照试验开展以来，乳腺癌相关因素变化很大，包括乳腺癌发病的风险因素(如绝经后期激素治疗和肥胖率增高)和诊断时间(如钼靶技术的改善和对乳腺癌关注的提高)，对于评估现代钼靶检查的利弊，过时的随机对照试验已不再适用，反而观察性研究可以较好地跟随时间变化，或应进行新的试验，但这些试验可能几十年后才能得到结果，而所得结果可能也因这几十年中风险因素的变化，治疗和检查技术的进步而再次过时。因此，未来的研究能够考虑到风险因素、检查技术和治疗水平随时间的变化，评估大型筛查项目的观察性研究也应有创造性的研究方法和质量标准。

4乳腺癌筛查的相关证据

4.1老年钼靶筛查证据2013年一项50～74岁女性随机试验的Meta分析显示，乳腺癌的死亡率下降15%～25%[8]。目前，尚缺乏74岁以上老年人钼靶筛查的高质量随机对照试验[9]。Mandelblatt等[10]的一项模型研究显示，50～79岁人群继续筛查与69岁停止筛查相比，乳腺癌死亡人数减少了1～4名，但每两年筛查一次和每年筛查一次，分别增加了240例、390例假阳性和16例、27例不必要的针刺细胞学检查。Mcpherson等[11]对5 186名65岁以上乳腺癌老年女性的回顾性研究显示，75～79岁和80～84岁无合并症的女性死亡率下降(RR=0.36，95%CI 0.26～0.49；RR=0.66，95%CI 0.52～0.83)；75～79岁和80～84岁有2种或2种以上合并疾病的女性与对照组的死亡率相比，相对危险降低率RR=0.53(95%CI 0.2～1.36)、0.64(95%CI 0.03～1.87)。另有Meta分析显示，在60～69岁的老年女性中，使用钼靶筛查与对照组比较，死亡率的RR是0.68(95%CI 0.54～0.87)[5]。当前，大多数指南推荐使用钼靶进行筛查，70岁以上的女性应考虑患者的健康状况、预期寿命和患者偏好，权衡筛查利弊，进行个体化选择，详见表1。

4.2乳腺自检与临床乳腺检查2009年美国预防服务工作组指南认为，目前没有充足证据推荐或反对使用乳腺触诊进行筛查[5]，乳腺触诊可能发现部分钼靶遗漏的乳腺癌。印度一项研究显示，乳腺触诊筛查与钼靶效果相似[17]。目前无充分证据说明在40岁以上的女性使用临床乳腺检查，因此，美国预防服务工作组、美国癌症协会及世界卫生组织均不推荐乳腺自查和乳腺临床检查，因为乳腺自查并没有降低乳腺癌的病死率，反而增加了活检数量。新加坡卫生部提出，针对一般风险的50～69岁无症状女性，不推荐临床乳腺检查。有研究者认为，我国晚期乳腺癌和易被忽视的乳腺癌发生频率高于高收入国家，乳腺触诊可能是一种重要的筛查方式[18]。但是，我国一项266 064人的研究显示，乳腺自检尚不能降低乳腺癌死亡率，而发现更多的是良性乳腺病变[19]。当前大部分指南不推荐进行乳腺自检。女性可以根据自己的意愿进行乳腺自我检测。

表1　中老年人钼靶筛查乳腺癌的指南及推荐意见

4.3超声证据有研究显示，B超筛查乳腺癌其敏感性和特异性(75.3%，96.8%)与钼靶照相(77.6%，98.8%)相近。尽管超声是一种常用的辅助钼靶筛查工具，但目前没有超声联合钼靶与单用钼靶的随机对照试验的效果评价[20]。Berg等[21]的一项回顾性研究显示，相比单用钼靶筛查，钼靶联合超声可额外诊断4.3例/1 000人乳腺癌患者，但假阳性率增加。而钼靶照相对于年轻女性、致密乳房则敏感性下降。有认为，我国乳腺癌发病高峰为40～49岁，比西方国家早10年左右，且亚洲女性乳腺较致密，因此更强调B超筛查的地位。

4.4MRIMRI与钼靶类似,敏感性高，但特异性差。美国癌症协会建议对高风险女性，可以考虑采用MRI进行检查。MRI不推荐用于一般风险女性。

4.5基因突变的检测系统评价表明，通过若干工具筛查出有乳腺癌家族史，且可能与BRCA基因突变相关的高危者，应进行BRCA1、BRCA2基因突变检测，有基因突变者提前进行乳腺切除，与不做手术相比，发生乳腺癌的风险可降低85%～100%，乳腺癌死亡率可降低81%～100%。因此，美国预防服务工作组推荐那些可能有与BRCA基因突变相关的乳腺癌家族史的女性，进行相关基因检测(B级推荐)。

5老年乳腺癌钼靶筛查方法是双刃剑吗

老年乳腺癌筛查常受到假阳性和过度诊断的影响。一项23 000名65岁以上女性一次钼靶筛查的研究结果显示，8%存在需要进一步诊断的异常结果，然而该人群中92%的65～69岁和86%的70岁以上女性没有乳腺癌[22]。75岁以上女性2年一次钼靶筛查，10年累积阳性率为14%～27%，每年筛查一次，累计假阳性率将增加1倍[23]。过度诊断必将导致过度医疗及心理不良影响。过度诊断发生率因定义、研究设计、测量和评估的方法不同而变化，钼靶筛查的过度诊断发生率为0～54%[24]。随着年龄增长，预期寿命降低，慢性生长的癌症比例增加，过度诊断发生率更高[24]。

6筛查推荐

6.150～74岁美国放射学会、澳大利亚皇家全科医师学院均推荐在50～69岁的女性中用钼靶摄影每2年一次进行乳腺筛查，而美国预防服务工作组推荐在50～74岁的女性中用钼靶摄影每2年一次进行乳腺筛查。

6.275岁以上对于75岁以上老年女性是否行乳腺癌钼靶筛查需要结合患者的价值观、预期寿命、存在的疾病以及临床的决策。小样本研究(n=2 011)表明，对于80岁以上的老年女性筛查乳腺癌与不筛查相比，在乳腺癌的发生率、分期、死亡率上无明显差异，筛查人群中假阳性率达11%。因此，推荐对老年女性进行乳腺癌筛查，但应综合考虑筛查对象的预期寿命、功能状态及个人意愿等。

6.3MRI美国癌症协会、美国国家综合癌症网络、美国国家健康和临床研究所推荐在以下高危人群中每年使用MRI筛查：BRCA突变携带者，一级亲属是BRCA突变携带者，使用家族史的风险模型预测将近20%～25%的乳腺癌生命周期风险的女性，在10～30岁期间接受过放疗的女性，TP53的携带者。

7结论

随着治疗水平的进步，乳腺癌的死亡率极大降低，混淆了乳腺癌筛查的效果。最新一项在40～59岁女性的研究发现钼靶筛查并不能降低乳腺癌死亡率，筛查降低乳腺癌死亡率的真实性仍需进一步探究。乳腺癌是老年女性常见的肿瘤，老年综合评估可有助于改善其功能和对治疗进行决策，目前缺乏充足证据推荐在乳腺癌的早期管理中应用老年综合评估。此外，老年人常合并多种疾病，筛查方式的假阳性率和过度诊断会影响乳腺癌筛查效果。老年人的有效筛查应考虑患者的健康状况、预期寿命和个人偏好，权衡筛查利弊，进行个体化选择。

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(收稿日期：2015-09-28)

[中图分类号]R592

[文献标识码]A

DOI:10.11851/j.issn.1673-1557.2016.02.025

通信作者：董碧蓉，birongdong@163.com

优先数字出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20160311.2143.036.html