他汀类药物对蛛网膜下腔出血干预作用的Meta分析

卢　璐　娄季宇　曾志磊　白宏英　李　楠

(郑州大学第二附属医院神经内科，河南　郑州　450014)



他汀类药物对蛛网膜下腔出血干预作用的Meta分析

卢璐娄季宇曾志磊白宏英李楠

(郑州大学第二附属医院神经内科，河南郑州450014)

〔摘要〕目的探讨蛛网膜下出血(SAH)后他汀类药物在减少血管痉挛、延迟性脑缺血及再出血风险中的作用。方法使用Web of science，Ovid，Pubmed，中国知网，全面检索关于SAH后使用他汀类药物治疗的随机对照试验。结局指标为血管痉挛、迟发性脑缺血发生率、再出血发生率。采用Cochrane协作网提供的ReVMan5.3统计软件进行Meta分析。结果共12篇文章836例患者入选。血管痉挛的发生率在他汀组有明显的降低，特别是在高剂量他汀组〔OR=0.63；95%CI(0.41，0.96)〕。延迟性脑缺血发生率〔OR=0.97；95%CI(0.71，1.13)〕，再出血发生率〔OR=1.56；95%CI(0.70，3.47)〕则与对照组无明显差异。结论高剂量他汀类药治疗SAH可显著降低血管痉挛的发生率，尚未发现他汀药有增加再出血的风险。建议SAH患者常规使用高剂量他汀类药物。

〔关键词〕蛛网膜下腔出血；他汀类药物；预后；荟萃分析

迟发性脑缺血(DCI)是蛛网膜下腔出血(SAH)后常见严重的并发症之一，约有30%的发生率〔1〕。目前唯一能降低此发生率的药物是尼莫地平，为一种钙通道阻滞剂，但作用缓慢柔和且相对有限。研究表明他汀药也可以增加血管内皮一氧化氮(NO)的表达，减轻脑缺血处的炎症反应，抗氧化，降低血小板的激活，增加纤维蛋白溶解，增加脑血流量〔2〕。这些机制可能与降低血管痉挛的发生率有关。在一些随机对照临床试验中，他汀可以改善大脑血液的自动调节功能，增加血流量，减少症状性血管收缩的发生〔3〕。在部分动物实验中也已得到证实〔4〕。然而，目前他汀类药物对SAH预后的研究大部分限于小样本的Ⅱ期临床试验，缺少有价值的系统回顾。所以，他汀类药物能否有效降低SAH后脑血管痉挛、DCI、再出血发生的大样本系统评价就显得尤为重要。

以我院2017年01-2018年01月内收治的50例老年消化性溃疡患者为研究对象,包括男性28人,女性22人,患者年龄65.0-80.5岁,平均(68.3±7.2)岁。基于治疗的奇、偶顺序将之分为实验组(奇数组)和对照组(偶数组),每组25人。

1资料与方法

1.1文献检索使用Web of science(1950-2014)，Ovid (1990-2014)，Pubmed(1990-2014)，中国知网(CNKI 1990~2014)进行检索，包括有关他汀药在SAH中应用的所有文章。英文检索“subarachnoid hemorrhage” “Intracranial Aneurysm” “ hematencephalon” “ encephalorrhagia” “statin”以及所有已知的通用和商品名称的他汀类药物。中文检索词包括“蛛网膜下腔出血”“他汀类药物”。筛选其间发表的文献和评论文章以及会议记录文集。

1.2纳入标准①随机对照实验。②语种为中文、英文。③研究对象为SAH经CT扫描或腰椎穿刺术确诊。④实验组干预措施为任何他汀类药物，剂型及剂量不限。⑤结局指标为血管痉挛、DCI、再出血。⑥可直接获取或可计算四格表数据。

1.3资料提取创建数据提取表格，提取Meta分析所需要的信息，内容包括文献发表时间、研究国家、受试对象纳入标准、排除标准、年龄、性别、干预措施、结局指标等。

[17] 杰里·布罗顿 林盛译，《十二幅地图中的世界史》[M]，杭州：浙江人民出版社,2016年，P48.

在电气工程建设中，会涉及到大量信息和数据，是重要的参考标准，通过认真分析可以了解实际状况。在缺乏数据参考下，施工活动是盲目的，严重缺乏科学性，所以要自觉遵循，对实际情况有全面了解。另外参数对工程标准评估也发挥着有效作用，一定要符合规定要求，不能出现太大的偏差。参数制定要根据工程而定，体现出合理性，可以指导其他工作顺利开展。由于数据类型多、内容复杂，所以要进行有效管理，建立起一套完善的方案。在参考的时候，数据信息和实际情况要相适应，看是否达到规定要求，便于对出现问题及时发现和纠正。

2.5SAH后再出血的发生率3篇关于再出血研究的资料有同质性，可合并效应量，采用固定效应模型进行meta分析。OR=1.56，95%CI(0.70，3.47)，合并效应量检验Z=1.09，P=0.27。据此结果，两组间再出血发生率无统计学差异，表明尚不认为他汀类药物可以增加SAH后再出血的风险。见图5。

2结果

2.4DCI的发生率5个研究报告了动脉瘤性SAH脑血管痉挛相关性DCI性损伤的发生率。采用固定效应模型进行Meta分析。OR=0.97，95%CI(0.71，1.13)。据此结果，两组间DCI发生率差异无统计学意义，表明他汀类药物治疗SAH后DCI发生率较安慰剂治疗无差异。见图4。

2.3脑血管痉挛发生率9个他汀类药物治疗SAH的研究资料具有同质性，合并效应量OR采用固定效应模型，OR=0.68,其95%CI(0.50，0.92)。合并效应量检验Z=2.49,P=0.01。根据此分析结果可认为，他汀药对于SAH后减少血管痉挛发生率与对照组比较具有统计学意义，其OR的95%CI横线落在无效线左侧。故可认为，他汀药治疗SAH后血管痉挛的发生率较安慰剂组明显降低。见图1。

2.2数据资料特征最终纳入的12篇文章均为RCT实验，10篇为国外文献，2篇国内。1篇为Ⅲ期临床试验，其余均为Ⅱ期临床实验。在这12篇文章中，辛伐他汀作为实验组的有8篇，高剂量80 mg的有4篇。40 mg阿托伐他汀和普伐他汀各一篇，余两篇他汀药无限制说明。所纳入的实验研究结果完整，无失访病例，无影响实验结果真实性的因素存在。

1.4统计学处理采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3统计软件进行Meta分析。采用OR及95%CI计算固定效应模型。使用亚组分析或者随机效应模型计算合并统计量。采用漏斗图分析发表偏倚。

亚组分析普通剂量他汀类药物(≤40 mg辛伐他汀，≤40 mg普伐他汀，≤20 mg阿托伐他汀)共2篇国内文章，且均为20 mg辛伐他汀。两篇文章具有同质性，合并效应量OR=0.64，95%CI(0.32，1.47)。根据此分析结果，普通剂量的他汀类药物对SAH后血管痉挛的发生率与对照组的差别无统计学意义，尚不认为普通剂量的他汀类药物有降低血管痉挛的作用。而高剂量他汀类药物(80 mg辛伐他汀，40 mg阿托伐他汀)，共5篇文章，合并效应量OR=0.63 95%CI(0.41，0.96)。合并效应量检验Z=2.17，P=0.03，表明高剂量他汀类药物对SAH后血管痉挛的发生率较对照组有统计学意义，故高剂量他汀类药物可以降低SAH后血管痉挛的发生率。见图2，图3。

图1　脑血管痉挛发生率

图2　普通剂量他汀类药物治疗SAH后血管痉挛的发生率

图3　高剂量他汀类药物治疗SAH后血管痉挛发生率

2.1研究筛选搜索数据库共获得文章653篇，通过阅读文献题目和摘要，排除与系统评价研究问题不相关的文章636篇，纳入文章17篇。通过进一步筛选，排除文章5篇。最终纳入12篇文章。

茶多酚(tea polyphenols, TP)是一种多酚类物质，具有抑菌谱广、水溶性好、良好的抗氧化和抗肿瘤等功能，在人体内还可降解为食物得正常成分，被广泛用于水产品保鲜中，成为近几年食品保鲜研究的热点。在鲢鱼冷藏过程中，范文教等[25]研究了茶多酚对其品质变化的影响，发现鲢鱼的感官评分、细菌总数和鲜度指标均优于对照组。茶多酚的强抗氧化性还可应用于大黄鱼片和鲫鱼的保鲜中[26，27]。

图4　DCI发生率

图5　SAH后再出血的发生率

3讨论

他汀类药物对于减少SAH后血管痉挛的发生具有重要的意义，特别是在高剂量他汀组。此结果与一些实验研究一致：Lynch等〔3〕的前瞻性临床随机试点实验中发现，80 mg/d辛伐他汀能增加脑血流量，减少症状性血管痉挛发生率，降低脑损伤后生物标志物的水平〔4〕，在Garg等〔5〕的研究中，26%对照组患者出现血管痉挛，而80mg辛伐他汀组血管痉挛的发生率只有16%。Chou等〔6〕的实验不仅对高剂量他汀药用于SAH患者的安全性做出了评价，而且比较了不同种血管痉挛定义指标中的差异，认为他汀药用于SAH患者是可行的，且经临床、TCD或血管造影定义下的血管痉挛在其发生率是无差异的，在他汀组有明显降低。因此，建议临床使用高剂量他汀药来预防血管痉挛的发生。他汀药可以减轻血管痉挛的机制，可能与NO-cGMP系统有关。正常的生理条件下，内皮NO合酶(eNOS)负责NO的合成，NO刺激血管平滑肌细胞产生cGMP，反过来又导致平滑肌的松弛。而SAH可以使脑动脉血管中的NO产生减少，一些机制可以解释NO减少的原因：血红蛋白和自由基超氧化离子是NO强有力的清除剂，这导致cGMP基础水平的减少，而SAH后会使血红蛋白和超氧化离子含量增加，从而导致血管痉挛的发生。因此，自由基清除治疗，减少自由基含量增加内皮NO的产生可以减少血管痉挛的发生〔7〕。他汀药可以上调eNOS的表达，减少炎症反应，此机制在Mcgirt等〔2〕的动物实验中也已得到了证实。

他汀类药物在出血性脑部疾病的临床应用中相对保守。之前有报道认为，他汀类药物，特别是高剂量他汀药可以增加再出血的风险，认为他汀药能有效降低血液胆固醇的含量，而胆固醇水平可能与脑部出血性疾病死亡率成负相关〔8〕。同样，非高密度脂蛋白越高，再出血的风险越低，并且在一些小样本量实验中也得到了证实。然而本实验认为他汀药可能不会增加再出血的风险。然而，两组数据总样本量小，不排除增加样本量后出现不同的结果。

一些报道认为，不管是SAH患者预防性使用或者治疗使用他汀药都可以降低DCI发生率，有助于神经系统功能的恢复，提高患者出院后生活质量。Sillberg等〔9〕的一篇Meta分析，通过增加样本量对119名患者集中分析数据后同样认为，他汀组DCI的发生率有明显的降低。然而，本研究尚未得出此结论。

本实验较为局限。而且，在初期文章筛选过程中，尽量获取所有相关文献，但仍不排除一些未发表或不能下载全文此类文献的遗漏。此外由于语言限制，其他语种的文章被排除，可能对结果造成了一定的影响。本研究探讨了他汀类药物在SAH患者治疗中的作用，认为高剂量他汀药有降低SAH后血管痉挛的发生率，且尚未发现存在其他风险，对临床SAH患者使用他汀药提供了参考。

4参考文献

1Rabinstein AA，Friedman JA，Weigand SD，etal.Predictor of cerebral infarction in aneurysmal subarachnoid hemorrhage〔J〕.Stroke，2004；35(8)：1862-6.

2Mcgirt MJ，Lynch JR，Parra A,etal.Simvastatin increases endothelial nitric oxide synthase and ameliorates cerebral vasospasm resulting from subarachnoid hemorrhage〔J〕.Stroke，2002；33(12)：2950-6.

3Lynch JR，Wang H，Mcgirt MJ，etal.Simvastatin reduces vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage：results of a pilot randomized clinical trial〔J〕.Stroke，2005;36(9)：2024-6.

4Vaughan CJ，Delanty N.Neuroprotective properties of statins in cerebral ischemia and stroke〔J〕.Stroke，1999;30(9)：1969-73.

5Garg K，Sinha S，Kale SS，etal.Role of simvastatin in prevention of vasospasm and improving functional outcome after aneurysmal sub-arachnoid hemorrhage：a prospective，randomized，double-blind，placebo-controlled pilot trial〔J〕.Br J Neurosurg,2013;27(2)：181-6.

6Chou SH，Smith EE，Badjatia N，etal.A randomized double-blind placebo-controlled pilot study of simvastatin in aneurismal subarachnoid hemorrhage〔J〕.Stroke，2008;39(10)：2891-3.

7Rosengart AJ，Schultheiss KE，Tolentino J，etal.Prognostic factors for outcome in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage〔J〕.Stroke，2007;38(8)：2315-21.

8Scheitz JF，Sriffge DJ，Tutuncu S，etal.Dose-related effects of statins on symptomatic intracerebral hemorrhage and outcome after thrombolysis for ischemic stroke〔J〕.Stroke，2014;45(2)：509-14.

9Sillberg VA，Wells GA，Perry JJ.Do statins improve outcomes and reduce the incidence of vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage：a meta-analysis〔J〕.Stroke，2008;39(9)：2622-6.

〔2015-10-20修回〕

(编辑袁左鸣)

〔中图分类号〕R743.35

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)05-1078-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.05.025

通讯作者：娄季宇(1952-)，男，教授，博士生导师，主任医师，主要从事神经病学研究。

基金项目：河南省医学科技攻关计划项目 (No.201303087)

第一作者：卢璐(1990-)，女，硕士，主要从事神经病学研究。