沙格列汀联合二甲双胍治疗2型糖尿病临床疗效的系统评价

李锦华　王　娜

(广西医科大学第四附属医院内分泌科，广西　柳州　545005)



沙格列汀联合二甲双胍治疗2型糖尿病临床疗效的系统评价

李锦华王娜1

(广西医科大学第四附属医院内分泌科，广西柳州545005)

〔摘要〕目的系统评价沙格列汀联合二甲双胍治疗2型糖尿病的临床疗效。方法计算机检索Cochrance Library、CBM、PubMed、EMBASE及中文期刊数据库，从各数据库建库至2015年12月8日开始检索，同时辅以其他检索。选择符合标准的文献，提取资料，对文献内容进行评估，最后利用RevMan5.3软件进行统计学分析。结果11个RCT符合文献标准，患者总例数为2 173例。统计学果显示：空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、糖化血红蛋白(HbA1c)差异具有统计学意义。结论沙格列汀联合二甲双胍用药比二甲双胍单独用药对2型糖尿病患者降糖具有优势，但仍需要基础研究和大样本的随机对照试验。

〔关键词〕沙格列汀；二甲双胍；2型糖尿病

胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损是2型糖尿病进行药物选择的两个主要病理改变，同时要对患者个体化血糖特点、重要组织功能和年龄体重进行充分地考虑〔1〕。目前，在2 型糖尿病的治疗过程中，多以小分子口服药为主，例如磺脲类、格列奈类、双胍类、噻唑烷二酮类和 α-糖苷酶抑制剂等药物，但是随着长时间的使用，其疗效正在逐渐地降低〔2〕。在2型糖尿病患者的基础用药中，二甲双胍在多国糖尿病指南中被推荐为一线用药和联合用药，沙格列汀是高效二肽基肽酶(DPP)-4抑制剂，两者联合用药可以在优势和缺陷上进行互补，增加疗效、降低不良反应的发生率。正常生理状态下，DPP-4可快速降解内源性胰高血糖素样肽(GLP)-1和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(GIP)，有效降低糖化血红蛋白(HbA1c)和餐后血糖，使其失去活性。沙格列汀选择性地抑制DPP-4，通过升高GLP-1和GIP水平调节血糖〔3〕，还能够对胰岛β细胞进行改善修复。

1资料与方法

1.1选择文献

1.1.1研究类型文献结论在随机对照实验结果的基础上得出，对是否采用分配隐藏或盲法没有要求，文献类别没有限制。

1.1.2观察对象临床上明确诊断为2型糖尿病的患者，对年龄、性别及种族没有特殊要求。

1.1.3干预措施采用沙格列汀联合二甲双胍治疗的为试验组，采用二甲双胍单药物治疗的为对照组。根据随机对照原则，对患者进行分组。

1.1.4结果测量指标空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、HbA1c等。

1.1.5排除标准重复性试验和报道、动物实验、综述性、讲座等非原始数据研究的文献。

1.2检索方式利用计算机对Cochrance Library、PubMed、EMBASE、CBM、CNKI及中文科技期刊全文数据库进行检索，检索时间由建库始至2015年12月8日。检索词的中文为“沙格列汀”AND“二甲双胍”；英文为“Saxagliptini〔Mesh〕” AND “Metformin〔Mesh〕”。文章检索过程根据Cochrance系统评价手册5.0.2进行，根据各数据库的具体情况，采用主题词与自由词相结合的方式。另外，补充其他方式检索获得的文献。

1.3筛选文献及提取资料

1.3.1筛选文献文献筛选过程由2名研究者独立进行，降低误排率，意见出现不一致时进行多次讨论解决。筛查过程由2名研究者分别独立进行交叉核对，对检索结果进行核对，保证纳入文献数据的准确性。

1.3.2资料提取由2名研究员进行资料的提取，相互复核，按照纳入排除标准，将文献的信息记录下来，例如作者姓名、文献来源、研究对象一般情况、结局测量指标等资料。

1.4文献质量评价根据方法学质量评价的六项质量标准指标进行评价。

1.5统计学方法采用ReMan5.3软件进行系统评价分析，根据统计学结果及异质性采用随机效应模式或固定效应模式；若临床异质性特别高时，放弃对其进行合并和分析。

2结果

2.1纳入文献内容纳入文献流程见图1。最后纳入11个研究，共2 173例患者。

2.2纳入研究的基本特征见表1。

图1　文献检索图

研究者样本含量(n)治疗组人数(n)对照组人数(n)结局指标宋燕庆〔4〕602436FPG、2hPG、HbA1c、BMI李娟娟等〔5〕663333FPG、2hPG、HbA1c、TG褟德医〔6〕804040FPG、2hPG、HbA1c何莉颖等〔8〕864343FPG、2hPG、HbA1c、BMI董丽〔9〕804040FPG、2hPG、HbA1c、HDL辛爽清等〔10〕402020FPG、2hPG、HbA1c、LDL陆静尔等〔11〕603030FPG、2hPG、HbA1cDeFronzo等〔12〕370191179FPG、2hPG、HbA1c、BMIJadzinsky〔13〕651323328FPG、2hPG、HbA1cYang等〔14〕570283287FPG、2hPG、HbA1c、BMI

2.3纳入研究的方法学质量评价根据质量评价的六条标准：随机分配原则(1)、分配隐藏(2)、参与人员的盲法(3)、结果的盲法(4)、数据的完整性(5)、报告的选择性(6)，纳入的研究的方法学质量评价结果，见图2。

图2　质量方法学评价图

2.4纳入研究结果

2.4.1FBG8个研究〔4~11〕显示了服用降糖药后FPG的变化水平，统计学异质性存在，利用固定效应模型分析的结果为沙格列汀联合二甲双胍用药比二甲双胍单独用药具有优势，差异统计学差异(P=0.02，MD=2.50，95%CI0.40~4.59)，见图4。

2.4.22 h PG8个研究〔4~11〕显示了服用降糖药后2 h PG的变化水平，统计学异质性存在，利用固定效应模型分析的结果为沙格列汀联合二甲双胍用药比二甲双胍单独用药具有优势，差异显著(P<0.000 01，MD=-1.47，95%CI-12.83~11.10)。

2.4.3HbA1c11个研究〔4~14〕显示了服用降糖药后HbA1c的变化水平，统计学异质性存在，利用固定效应模型分析的结果为沙格列汀联合二甲双胍用药比二甲双胍单独用药具有优势，差异显著(P<0.000 01，MD=-0.32，95%CI-0.35~0.29)。

3讨论

2型糖尿病的一级预防的目标是预防2型糖尿病的发生，通过饮食进行治疗，需要注意食物的热量，控制体重，进食纤维含量高的食物，降低饱和脂肪酸的食用，合理搭配食物营养比例；预防2型糖尿病患者并发症的发生是二级预防的目标，2型糖尿病严重者会出现严重的视力下降、身体浮肿、高渗昏迷、急性酮症酸中毒、电解质紊乱和酸碱平衡失调等情况，需要引起一定的重视。有研究明确表示，2型糖尿病患者已发现胰岛素基因、葡萄糖激酶基因、线粒体基因的突变已经发生；提高生存质量、减缓并发症的进展是糖尿病患者三级预防的目标〔15〕。2型糖尿病患者的治疗过程中，除了时刻注意降糖的效果之外，还要关注血压和血脂控制情况，应在每次就诊时进行测量。服完药后，定期对药物疗效和副作用进行评估。

临床上使用降糖药物时，需综合考虑多种因素，如各种不良反应、疗效的好坏、副作用对机体的风险，心血管影响等。二甲双胍为双胍类口服降血糖药，具有多种作用机制，能使HbA1c和体重进行性降低，延缓葡萄糖由胃肠道的摄取，加速糖的无氧酵解，抑制肝、肾过度的糖原异生，但二甲双胍单药治疗常不足以使患者血糖达标，沙格列汀和二甲双胍彼此之间进行药物代谢时，互不干扰，充分利用彼此的优势，协同互补，有效性高〔16〕。

近年国内外开展了许多关于沙格列汀的研究，使人们加深了对于沙格列汀的认识。临床数据显示，沙格列汀无论单药还是与其他降糖药物联合使用均可显著降低2型糖尿病患者的血糖，且不增加低血糖和心血管方面的风险。沙格列汀在特殊人群的诊疗中具有重要作用，2013年国际糖尿病联盟老年2型糖尿病管理全球指南和我国老年糖尿病诊疗措施专家一致推荐包括沙格列汀在内的DPP-4抑制剂为老年2型糖尿病降糖治疗的一线用药。同时，一项包括中国在内的亚洲2型糖尿病患者的临床研究显示，在使用二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，沙格列汀联合二甲双胍治疗后，疗效优于二甲双胍单药治疗，HbA1c自基线平均变化为0.78%(P<0.000 1)〔17〕。沙格列汀与二甲双胍联合使用具有更好的降糖疗效，可显著提高血糖达标率。国内外诸多指南均推荐这两类药物的联合应用〔18〕。目前，不少制药公司都在研发或已推出DPP-4抑制剂与二甲双胍的固定剂量复方制剂。在已经上市的此类固定剂量复方制剂中，沙格列汀与二甲双胍缓释剂复方制剂KombiglyzeXR是首个被美国食品药品管理局(FDA)批准的含有DPP-4抑制剂和二甲双胍缓释剂两种成分的复方制剂〔19〕。

总之，沙格列汀可有效控制血糖，与二甲双联合治疗可更早、更有效地控制血糖，提高患者血糖达标率，同时安全性和耐受性良好。沙格列汀对2型糖尿病患者治疗效果，不管年龄、性别、种族、体质指数、地理分布，均具有稳定性效果，适用于大多数2型糖尿病患者，很好地指导临床医生对降糖药物的合理实用，具有良好的发展前景和巨大的实用价值空间。

4参考文献

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3Matthaei S，Catrinoiu D，Celiński A，etal.Randomized，double-blind trial of triple therapy with saxagliptin add-on to dapagliflozin plus metformin in patients with type 2 diabetes〔J〕.Diabetes Care，2015；38(11)：2018-24.

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〔2015-11-12修回〕

(编辑李相军)

〔中图分类号〕R587

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)05-1102-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.05.037

通讯作者：王娜(1978-)，女，硕士，主任医师，主要从事内分泌及代谢病研究。

1北京中日友好医院内分泌科

第一作者：李锦华(1977-)，男，主治医师，主要从事内分泌及代谢病研究。