降压治疗中噻嗪类利尿剂的选择

郭良玉，戴友平

南京中医药大学(南京 210029)



降压治疗中噻嗪类利尿剂的选择

郭良玉，戴友平

南京中医药大学(南京 210029)

摘要：噻嗪类利尿剂是临床降压的一线药物，循证医学证实其降压疗效确切，达标率高；能显著降低高血压和高血压病病人心脑血管事件的发病率和死亡率，适用于有慢性心衰、冠心病高危因素、糖尿病和预防卒中再发的高血压病病人。尽管在降压治疗时氢氯噻嗪、氯噻酮、吲达帕胺均可以选择，但是大量研究表明氯噻酮和吲达帕胺较氢氯噻嗪的降压效果更好。本研究旨在根据最新数据分析比较氢氯噻嗪、氯噻酮和吲达帕胺治疗高血压病的有效性和安全性。

关键词：高血压；噻嗪类利尿剂；氢氯噻嗪；氯噻酮；吲达帕胺

高血压是卒中、缺血性心脏病、心衰、慢性肾脏病等心血管疾病发展的最重要危险因素[1]。全球大约54%卒中、47%的缺血性心脏病、13．5%的死亡归因于高血压[2]，因此控制高血压是心脑血管疾病预防的切入点和关键措施。目前降压药物主要有利尿剂、钙离子拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β受体阻滞剂以及固定低剂量复方制剂。 第一次发现噻嗪类利尿剂是在寻找除了碳酸苷酶抑制剂以外的利尿剂时，并且从20世纪50年代开始将噻嗪类利尿剂用于临床治疗高血压[3]，由于利尿剂能降低高血压病病人的脑卒中和心力衰竭发病率及死亡率[4]，至今仍是高血压治疗中获得广泛推荐的一线用药，而临床常用的噻嗪类利尿剂分为噻嗪型和噻嗪样利尿剂。

1噻嗪类利尿剂分为噻嗪型利尿剂和噻嗪样利尿剂[5]

①噻嗪型利尿剂的基本化学结构，由苯丙噻二嗪核和磺酰胺基组成，包括氢氯噻嗪、苄氟噻嗪环噻嗪、氢氟噻嗪、甲氯噻嗪；②噻嗪样利尿剂的化学结构不同于噻嗪型，但含有磺酰胺基，同样作用于远曲小管，包括氯噻酮、吲达帕胺和美托拉宗(该药还作用于近曲小管)等。

2噻嗪类利尿剂的降压机制

噻嗪类利尿剂作用的主要位点是肾脏远曲小管的Na+-Cl-同向转运体，减少Na+和Cl-的重吸收[6]。因此经典观点认为噻嗪类利尿剂降压是通过增加尿钠排泄，减少细胞外液以及回心血量，最终减少心输出量。确实，每天20 g氯化钠的高盐饮食能抵消长期噻嗪类利尿剂的降压作用[7]。根据一项安慰剂对照试验，予治疗组无尿症病人每天50 mg氢氯噻嗪或者每天5 mg美沙拉宗4周后发现，病人血压没有明显改善[8]，表明噻嗪类利尿剂有降压作用必须降低容量负荷。研究发现，长期应用噻嗪类利尿剂的心输出量还是会回到治疗前的水平，但是总的外周阻力下降，维持了总的降压效果[9-10]。目前噻嗪类利尿剂降低外周阻力的作用机制尚不明确，但是细胞外液的减少引起的这种有益的改变被称为“扭转机体自身调节”[11]。在先前的一些研究中又发现长期应用噻嗪类药物后血容量恢复到治疗前的水平[12-13]，这或许可以得出一个结论：噻嗪类利尿剂长期降压效果是由于直接舒血管作用。尽管这种容量负荷恢复到治疗前水平只是推断的并没有一致性的发现[10]，但是很多最新的研究已经证实噻嗪类利尿剂对动物[14]、人类包括缺乏功能性Na+-Cl-同向转运体的Gitelman综合征[15]的病人都有血管舒张作用。但是这种血管舒张作用与临床降压的关系仍需要证实。

3噻嗪类利尿剂的药代动力学特点(见表1)

表1　噻嗪类利尿剂的药代动力学特点

4噻嗪型利尿剂与噻嗪样利尿剂的研究

目前我国的高血压指南并未具体推荐使用何种噻嗪类利尿剂，但是比较药代动力学发现噻嗪类利尿剂较噻嗪样利尿剂半衰期短。虽然氢氯噻嗪是大多数单片复方制剂中的主要成分，其降压疗效弱于氯噻酮和吲达帕胺，以及在改善病人长期预后方面是否存在着差异，值得研究。近期Chen等[16]对19项噻嗪类利尿剂随机对照试验(7项噻嗪样利尿剂试验，12项噻嗪型利尿剂试验)进行荟萃分析，结果表明，噻嗪样利尿剂较噻嗪型利尿剂将心血管事件风险进一步降低22%(P<0．001)，噻嗪样利尿剂较噻嗪型利尿剂进一步降低心力衰竭风险43%(P=0．039)，噻嗪样利尿剂较噻嗪型利尿剂将卒中风险进一步降低18%(P<0．001)。随后Rik等[17]纳入了21项噻嗪类利尿剂随机对照试验(病人人数>480 000)进行了荟萃分析，结果发现与噻嗪型利尿剂相比，噻嗪样利尿剂将心血管事件风险进一步降低12%(P=0．049)，并且进一步降低心衰风险21%(P=0．023)；而两者的不良反应发生率是相似的，因此这项研究表明当使用噻嗪利尿剂降压时推荐应用噻嗪样利尿剂。

4．1氢氯噻嗪与氯噻酮的对比研究

4．1．1氢氯噻嗪与氯噻酮降压效果的比较研究Basile等[18]观察氢氯噻嗪和氯噻酮的相对降压效果以及降低心血管事件的能力，得出了25 mg氯噻酮降压幅度比25 mg氢氯噻嗪大，当氢氯噻嗪的剂量增加到50 mg或者更大的时候，降压效果才能与25 mg氯噻酮相近；当诊室收缩压下降相等的情况下，氯噻酮比氢氯噻嗪将心血管事件风险进一步降低20%。一项随机、单盲、8周积极治疗的交叉对照研究[19]，对未经降压治疗的高血压病病人分别给予氯噻酮12．5 mg/d(最大剂量为25 mg/d)和氢氯噻嗪25 mg/d进行比较，最后发现25 mg/d氯噻酮比50 mg/d氢氯噻嗪能更显著降低动态血压(24 h分别平均下降：-12．4 mmHg±1．8 mmHg和-7．4 mmHg±1．7 mmHg，P=0．054；夜间分别平均下降：-13．5±1．9 mmHg和-6．4±1．8 mmHg，P=0．009)，但是诊室血压差异并不显著。

一项随机、双盲、达标血压治疗试验[20]，将无糖尿病和慢性肾脏病的病人降压目标值设为<140/90 mmHg，有糖尿病或慢性肾脏病病人降压目标值为130/80 mmHg，研究对象为609例高血压病2期的病人，将阿齐沙坦酯加氯噻酮与阿齐沙坦酯加氢氯噻嗪进行比较，平均基线血压为164．6/95．4 mmHg。首先阿齐沙坦酯40 mg/d治疗2周，接着再加利尿剂12．5 mg/d治疗4周，如果血压仍未达标将利尿剂增加到25 mg/d继续治疗4周。在第6周末，氯噻酮和阿齐沙坦酯联合用药的诊室血压较阿齐沙坦酯加氢氯噻嗪组下降更显著(分别为-35．1 mmHg和-25．9 mmHg，均差为-5．6 mmHg，P<0．001)，同样24 h动态血压也降低更显著(均差为-5．8 mmHg，P<0．001)。结果在第6周末，氯噻酮组较氢氯噻嗪组血压达标的病人更多(分别为64．1%和45．9%，P<0．001)，而两组间的药物不良事件无统计学意义(分别为9．3%和7．3%，P=0．38)。

根据一项回顾性研究[21]，将病人降压药由氢氯噻嗪换成氯噻酮之后的影响，40例病人在换药的这段时间73%使用3种或更多降压药，相比换药之前，换药后收缩压明显下降(-15．8 mmHg，P<0．000 1)，舒张压也更加降低(-4．2 mmHg，P=0．003 5)。另一项最近的研究表明[22]，12．5 mg氯噻酮和8 mg坎地沙坦联用降低中心动脉压的效果与25 mg氢氯噻嗪和坎地沙坦8 mg联用相似，但是氯噻酮能显著降低脉搏波传导速度。

4．1．2氢氯噻嗪与氯噻酮对降低心血管事件风险的比较氯噻酮较氢氯噻嗪的这些优势是血压降低转换为改善器官亚临床损伤。多风险因素干扰试验(the Multiple Risk Factor Intervention Trial)[23]的数据表明，经过48个月和84个月的随访，在个体水平上，接受氯噻酮治疗的男性病人Sokolow-Lyon指数和左心室质量显著小于接受氢氯噻嗪治疗的病人。有研究发现[24]，氯噻酮能够较苄氟噻嗪更有效地抑制肾上腺素介导的血小板聚集。此外，虽然所有利尿剂均能降低血管对白蛋白的通透性，但是只有氯噻酮能促进血管新生。

更重要的是，已经有试验研究氯噻酮相对氢氯噻嗪的这些优势是否能对心血管结果有更大改善。一项来自多风险因素干扰试验数据的回顾性队列分析研究表明[25]，对有心血管事件高风险的高血压病病人，尽管所有的药物均能降低心血管事件的风险，但是氯噻酮较氢氯噻嗪能更有效的减少心血管事件的发生。

根据一项基于氯噻酮或氢氯噻嗪的两个网络荟萃分析[26]，包括药物调节分析和诊室收缩压调节分析，而对随机试验进行的系统综述。研究共包括9个试验，其中包括3个氢氯噻嗪的试验和6个氯噻酮的试验，药物调节分析表明氯噻酮较氢氯噻嗪将充血性心衰的风险降低了23%(P=0．032)，并且将全心血管事件降低了21%(P<0．000 1)。诊室收缩压调节分析得出，与氢氯噻嗪相比，氯噻酮将心血管事件风险降低了18%(P=0．024)。但是另一研究结果表明[27]，对于老年人，氯噻酮与氢氯噻嗪相比并不能减少恶性心血管事件和死亡。

因此，氯噻酮是否能比氢氯噻嗪更好的减少高血压病病人的心血管事件这个问题仍然不能确定。头对头试验结果已经表明，氯噻酮在降血压和降低左心室肥厚方面比氢氯噻嗪更有效，尤其是氯噻酮的作用持续时间更长，所以能更好地控制夜间血压。并且，尽管没有比较氯噻酮和氢氯噻嗪效果头对头的实验，结果只能来自事后分析，但是大部分研究结果均表明氯噻酮在降低心血管事件方面更有优势，原因可能不仅仅是氯噻酮降压效果更好，还有它的多效性[28]。

4．1．3氢氯噻嗪与氯噻酮对代谢影响的比较一项荟萃分析[29]研究氢氯噻嗪、氯噻酮和苄氟噻嗪与血压、血钾和尿酸之间剂量效应关系，其中有26项研究是氢氯噻嗪、3项研究是氯噻酮、1项苄氟噻嗪，总共有4 683例受试者以及超过53项比较试验。噻嗪类利尿剂降低收缩压效果的回归分析显示出不同的降压效果，苄氟噻嗪降压较氯噻酮更显著，氯噻酮降血压较氢氯噻嗪更显著。该项研究提示25 mg氯噻酮的效应与25 mg氢氯噻嗪有明显差异。

另外一项荟萃分析[30]研究氢氯噻嗪和氯噻酮对收缩压和血钾水平的影响，其中包括108项关于氢氯噻嗪的临床试验和29项氯噻酮的临床试验。等效性分析表明在目前推荐的低剂量范围，氢氯噻嗪和氯噻酮降低收缩压是有差异的。两者对于血钾的影响无差异。

4．2吲达帕胺与氢氯噻嗪对比研究有一些研究已经对比了吲达帕胺与氢氯噻嗪的降血压效果和减少心血管事件。有研究证实[31]，对于65岁～80岁的老年高血压病病人，吲达帕胺缓释片降血压是有效的并且能较好的耐受12个月以上。一项小型临床随机试验[32]，研究对象是1级、2级的极高危高血压病病人，经过6个月的治疗，培哚普利/吲达帕胺复方制剂(4/1．25 mg)从降压效果、抑制左心室肥厚，以及改善动脉弹性上都优于卡托普利/氢氯噻嗪复方制剂(50/25 mg)。

4．2．1吲达帕胺与氢氯噻嗪降压效果的比较一项来自俄罗斯的研究显示[33]，培哚普利/吲达帕胺10/2．5 mg代替(ACEI)或ARB加上氢氯噻嗪治疗2 120例血压控制较差的高血压病病人，经过2周的治疗，平均动脉压就从177/99 mmHg降到149/89 mmHg，3个月之后，血压就降到了130/80 mmHg，并且有很好的耐受性。

根据一项12周的随机、对照、多中心研究[34]，比较地拉普利30 mg加上吲达帕胺2．5 mg与福辛普利20 mg加上氢氯噻嗪12．5 mg的降压效果，对象为171例轻中度高血压病病人；如果坐位舒张压≤90 mmHg，则定义为达标正常血压，治疗后两组正常血压病人比例相似，分别为87．4%和81．0%，如果坐位舒张压降低10 mmHg或者舒张压≤90 mmHg则定义为对治疗有反应，两组对治疗有反应的病人比例分别为92．0%和86．9%。两种联合用药均有很好的耐受性。

George等[35]最近发表了1篇关于氢氯噻嗪与吲达帕胺、氯噻酮的降压效果和对代谢影响的头对头比较的荟萃分析，研究纳入了14项随机对照试验(包含883例病人)，结果显示，吲达帕胺和氯噻酮较氢氯噻嗪分别降低收缩压5．1 mmHg(P=0．004)和3．6 mmHg(P=0．052)，氢氯噻嗪和吲达帕胺在对代谢的影响方面没有显著差异，这些试验缺乏吲达帕胺和氯噻酮的头对头比较，同时缺乏心血管终点事件的评价。

4．2．2吲达帕胺与氢氯噻嗪降压以外作用的比较不仅有研究比较吲达帕胺和氢氯噻嗪降压作用的效果，还有Dragos等[36]比较吲达帕胺和氢氯噻嗪对左心室和动脉功能的影响，将56例合并有2型糖尿病的高血压病病人随机分组，吲达帕胺组给予吲达帕胺缓释片1．5 mg/d，氢氯噻嗪组给予氢氯噻嗪25 mg/d联合喹那普利(10～40) mg/d，分别治疗6个月后，行超声心动图检查。结果发现，吲达帕胺组平均左心室纵向收缩速度和纵向变形分别较前增加7%和14%(P<0．05)，但氢氯噻嗪组却没有变化，但是两组的左心室射血分数和径向收缩功能都没有改变；吲达帕胺组平均舒张早期充盈速度也较前增加了31%，但是氢氯噻嗪组却没有变化。吲达帕胺能改善内皮细胞功能和动脉血管功能，进而改善心室与动脉的协同功能。

此外，还有一项小型研究[37]比较吲达帕胺缓释片与氢氯噻嗪对于代谢和内皮功能的影响，高血压病病人接受吲达帕胺缓释片(1．5 mg/d)或者氢氯噻嗪(25 mg/d)治疗12周。在实验结束时，两种药物降压水平是相似的，但是吲达帕胺缓释片对代谢的影响呈中性，而接受氢氯噻嗪药物治疗的病人三酰甘油水平明显升高(升高15．3%，P<0．05)，血糖水平也明显上升(升高12．2%，P<0．05)。此外，吲达帕胺还能改善内皮依赖性血管舒张，而氢氯噻嗪的作用却相反。最后，在一项大鼠实验研究发现[38]，氯沙坦有抗动脉粥样硬化作用，表现为降脂和对红细胞的抗氧化作用。但是氯沙坦的这种作用可以被氢氯噻嗪抵消，而当氯沙坦与吲达帕胺连用时，抗动脉粥样硬化作用将没有变化。此外，与吲达帕胺不同，氢氯噻嗪治疗容易导致低血钾。

5小结

利尿剂降压药问世的时间已超过半个世纪，在JNC8、2013ESC高血压管理指南以及2014中国高血压基层管理指南、2014ASH/ISH指南中，噻嗪类利尿剂都被推荐为一线降压药物，以噻嗪类药物为基础的联合降压方案(尤其是ACEI或者ARB类联合噻嗪类利尿剂)也得到以上指南的推荐及各种临床试验的支持。然而，并不是所有的噻嗪类利尿剂都是等效的，正如本文所述，氯噻酮和吲达帕胺较氢氯噻嗪的血浆半衰期更长，因此选择这两种利尿剂能更好地控制24 h血压。并且，大部分的研究结果也证实了氯噻酮和吲达帕胺较氢氯噻嗪的降血压效果更好。此外，氯噻酮和吲达帕胺还有降血压以外的其他优势，如氯噻酮能降低血小板聚集、降低血管通透性、促进血管新生、改善氧化应激状态和血管内皮功能等[38-39]。与安慰剂相比，氯噻酮对空腹血糖和总胆固醇的影响较小[40]；与氢氯噻嗪相比，氯噻酮还能降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的水平[41]。同样的，吲达帕胺对血糖和血脂也没有不良影响[42]。

尽管RAAS阻滞剂与噻嗪类利尿剂联用可以更好的降血压和改善心血管疾病的预后，但是，并没有研究表明联用低剂量的氢氯噻嗪可以减少心血管事件[43]。相反，尽管缺乏吲达帕胺、氯噻酮与氢氯噻嗪对心血管事件影响的头对头比较研究，但是间接比较以及事后分析都表明吲达帕胺和氯噻酮能降低心血管事件的风险。另一方面，能够表明吲达帕胺能改善心血管结局的研究都是将吲达帕胺与培哚普利联用，却没有吲达帕胺与其他降压药联用。

低血钾是噻嗪类利尿剂的一个潜在的不良反应，但是，常规应用的剂量一般不会引起低血钾。并且，利尿剂与RAAS阻滞剂联用也可以减少低血钾的发生。根据病人的个体情况，还可以补钾或使用保钾利尿剂都是可以的，对于心衰的病人，联用醛固酮受体拮抗剂会效果更好。尽管存在一些局限性，但循证医学证据表明在降压治疗中，噻嗪样利尿剂(包括吲达帕胺和氯噻酮)比氢氯噻嗪更有优势。

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(本文编辑王雅洁)

(收稿日期：2015-10-07)

中图分类号：R544R255

文献标识码：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．05．017

文章编号：1672-1349(2016)05-0505-05

通讯作者：戴友平，E-mail：guoliangyu12@163．com