静脉注射丙种球蛋白对川崎病患儿炎症反应及氧化应激反应的影响

谷志宏

(湖北省武汉市第九医院, 湖北 武汉, 430080)



静脉注射丙种球蛋白对川崎病患儿炎症反应及氧化应激反应的影响

谷志宏

(湖北省武汉市第九医院, 湖北 武汉, 430080)

摘要:目的探讨静脉注射丙种球蛋白(IVIG)对川崎病患儿炎症反应及氧化应激反应的影响。方法 选取90例川崎病的患儿，随机分为A组、B组、C组，每组30例。A组静脉注射IVIG 1g/(kg·d)，B组IVIG 2 g/(kg·d)，C组IVIG 3 g/(kg·d)。比较3组的症状缓解情况、炎症反应、氧化应激、冠脉损伤及不良反应。结果 B组和C组的临床症状的消退时间、住院时间均显著短于A组(P<0.05), TNF-α、IL-6、IL-10、MDA均显著低于A组(P<0.05)，SOD、GSH-Px显著高于A组(P<0.05)。A组冠脉损伤的发生率显著高于B组和C组(P<0.05)。结论 IVIG 2 g/(kg·d)剂量能显著缓解川崎病患儿的炎症反应和氧化应激损伤，减少冠脉损伤。

关键词:静脉注射; 丙种球蛋白; 川崎病; 炎症反应; 氧化应激

川崎病是皮肤黏膜淋巴结综合征，可侵犯全身中小型血管，引起血管炎性病变。目前，川崎病的病因、病理机制尚未完全清楚，炎性介质和氧化性损伤起着关键性的作用[1-2]。川崎病的治疗目的在于尽可能地减轻全身炎性反应，缓解临床症状，降低冠状动脉损害程度[3]。本研究探讨不同剂量的静脉注射丙种球蛋白(IVIG)对川崎病患者炎症反应及氧化应激反应的影响，报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取本院2014年6月—2015年4月收治的川崎病患儿90例，纳入标准: ① 符合2004年美国心脏协会(AHA)中KD诊断标准[4]; ② 家长同意治疗方案; ③ 首发病例; ④ 心、肝、肾及内分泌系统疾病; ⑤ 无特殊病史记载，近期无发热或其他感染性疾病; ⑥ 未合并有冠脉损害; ⑦ 无丙种球蛋白过敏或不适。排除标准: ① 病程10 d以上或4 d以下; ②入院前经不正规的IVIG或阿司匹林治疗; ③ 有心脏病史或先天心脏疾病; ④ 血液系统疾病; ⑤ 其他发热性疾病和出疹性疾病。所有患儿中男58例，女32例，年龄7个月～10岁，平均(3.5±1.2)岁，病程4～10 d，平均(6.5±2.5) d; Ⅰ期36例, Ⅱ期27例，Ⅲ 20例，Ⅳ期7例。采用随机编号的方法将患儿分为A组、B组、C组，每组30例。3组患儿的性别、年龄、病程、分期等一般资料无显著差异(P>0.05)。

1.2方法

所有患儿入院确诊后，均立即口服阿司匹林，发热期间剂量为30～50 mg/(kg·d), 待炎性反应控制且热退3 d后减半，2周后剂量改为3～5 mg/(kg·d)，直至血小板及红细胞沉降率恢复正常，总疗程6～8周。在此基础上，A组单次静脉注射IVIG(成都生物制品研究所) 1 g/(kg·d), B组IVIG 2 g/(kg·d)，C组IVIG 3 g/(kg·d)。有合并症的患儿给予相应的处理[5]。

1.3观察指标

① 临床症状缓解时间：观察患儿的主要临床症状，包括发热、黏膜充血、手足肿胀、淋巴结肿大。② 炎症反应：于治疗前及治疗后空腹采血3 mL，常温离心10 min，取血清置-80℃冰箱中保存待检。检测指标包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平、白细胞介素-6 (IL-6)、白细胞介素-10(IL-10)，采用酶联免疫吸附(ELISA)法测定。所有试剂盒由北京北方伟业公司提供，严格按照操作说明进行。③ 氧化应激指标：标本采集方法同炎性因子，指标包括超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MAD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)。SOD采用黄嘌呤氧化酶法测定，MDA采用硫代巴比妥酸比色法测定，GSH-Px采用高效液相色谱与质谱法测定。以上所有试剂盒均购自武汉博士德生物制药有限公司，严格按照操作说明进行。④ 住院时间：出院的标准为患儿的生化指标接近正常，临床症状、体征显著缓解，医生同意出院，患儿及其家属有出院意愿。⑤ 冠状动脉损伤[6]：所有患儿治疗后随访3个月，采用超声心动图检测。判定标准为：轻度损伤为<3岁者冠脉直径≥2.5 mm, 3～9岁者冠状动脉直径≥3 mm～<4 mm; 中度损伤：冠脉直径4～7 mm; 重度损伤：冠脉直径≥9 mm。⑥ 不良反应：患儿治疗期间常规行血尿、粪便常规、肝肾功能、心电图、心肌酶学、心脏彩超等检查。

1.4统计学处理

2结果

2.13组患儿症状改善时间及住院时间比较

B组和C组的发热、黏膜充血、手足肿胀、淋巴结肿大的消退时间以及住院时间均显著短于A组(P<0.05)。见表1。

表1　3组患儿症状改善时间及住院时间比较　d

与A组比较,P<0.05。

2.23组患儿治疗前后炎性因子水平比较

3组患儿治疗前的TNF-α、IL-6、IL-10比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。3组治疗后上述指标均较治疗前显著改善，且B、C组均显著低于A组(P<0.05)。见表2。

表2　3组患儿治疗前后炎性因子水平比较±s)　μg/L

与治疗前比较, *P<0.05; 与A组比较, #P<0.05。

2.33组患儿治疗前后抗氧化功能指标比较

3组患儿治疗前的SOD、MDA、GSH-Px比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。3组治疗后上述指标均较治疗前显著改善，且B、C组SOD、GSH-Px高于A组，MDA低于A组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3　3组患儿治疗前后抗氧化功能指标比较±s)

与治疗前比较, *P<0.05; 与A组比较, #P<0.05。

2.43组患儿冠状动脉损伤程度比较

A组、B组、C组的冠脉损伤发生率分别为33.3%(10/30)、6.7%(2/30)、3.3%(1/30)，A组的发生率显著高于B组和C组(P<0.05)。

2.53组患儿不良反应比较

A组治疗过程中无明显不良反应。B组治疗过程中有2例出现恶心、头痛。C组治疗过程中有3例出现头痛、心慌、恶心，1例出现黏液度突然增加。C组不良反应患儿例数多于A组，差异有统计学意义(P<0.05)。

3讨论

川崎病又称小儿皮肤黏膜淋巴结综合征，是一种以全身血管炎为主要病变的疾病。川崎病以皮疹、发热、颈部非脓性淋巴结肿、眼结膜及口腔黏膜弥漫充血等为特征，容易侵犯冠状动脉，严重者可诱发冠状动脉扩张及冠状动脉瘤，甚至导致猝死[7-8]。川崎病采用抗生素治疗是无效的，皮脂激素可减轻发热症状，但治疗时间较长，可能会导致冠脉损伤。非甾体类抗炎药能够减轻患儿的炎症反应，但不能有效降低该病对冠脉的损害性。早期应用IVIG可有效控制患儿急性期的症状，一般认为发病10 d内IVIG的治疗效果较好，其能有效退热，改善患儿的临床症状，降低冠脉损伤率[9]。因此，国内外学者[10]多建议患儿一旦确诊为川崎病，应立即给予静滴或静注IVIG治疗。

目前，有关IVIG治疗川崎病的机制尚不完全明确。本研究结果显示，川崎病患儿经静脉注射IVIG后，炎性因子TNF-α、IL-6、IL-10水平显著下降，氧化应激指标SOD、MDA、GSH-Px显著改善(P<0.05)。异常活化的T细胞和单核细胞释放细胞因子、炎性介质导致的血管损伤是川崎病发病的重要环节[11]。TNF-α可促进T细胞产生各种炎症因子，进而促进炎症反应的发生，是机体炎症及免疫应答的重要调节因子。IL-6、IL-10也是促炎细胞因子，适量分泌有助于维持免疫平衡，但过度分泌可造成机体损伤，其中IL-6可能参与了冠状动脉瘤的形成[12]，而IL-10在诊断川崎病冠脉损伤方面有较高的价值。以上几种炎性细胞因子协同作用导致血管损伤。IVIG可能通过降低炎性反应而减轻其对血管损伤的影响[13]。一方面是由于IVIG可抑制B淋巴细胞的活性，直接抵抗毒素对血管细胞的损伤；另一方面，其可竞争性地结合血管壁上的受体，减少免疫复合物的沉积，还能影响血小板的释放和聚集，进而降低小血管炎发生率[14-15]。

氧化应激是因为活性氧过度产生与抗氧化防御机制减弱造成的，二者失衡造成的组织损伤也是导致川崎病血管损伤的重要基础[16]。川崎病患儿体内氧化应激升高而导致血管内皮过氧化作用增强，急性期受损的血管内壁释放各种氧自由基和细胞因子导致氧化性损伤，进一步加重了血管损害。SOD、MDA、GSH-Px是氧化应激的典型代表因子，SOD可有效清除超氧阴离子自由基，GSH-Px可阻断超氧化阴离子细胞类脂过氧化对组织的损害作用，MDA可反映集体细胞受自由基攻击的严重程度[17]。采用IVIG治疗后，川崎病患儿的氧化应激指标得到了改善，这一方面是IVIG降低了血管炎性介质的水平，减轻了血管损伤；另一方面提示IVIG可能通过某种途径促进了SOD、GSH-Px分泌，降低了MDA的水平。

本研究还探讨了不同剂量的IVIG的疗效，结果发现IVIG 2 g/(kg·d)与3 g/(kg·d)在改善患儿的临床症状、炎性因子水平、氧化应激水平、缩短患儿的住院时间、减轻冠脉损伤方面效果相当，且均优于1 g/(kg·d)。有研究[18]也主张用大剂量的IVIG以迅速缓解患儿的临床症状和氧化应激水平，但大剂量IVIG治疗会突然增加血液黏度和血栓栓塞的风险。本研究中3 g/(kg·d)的不良反应较多，而且费用昂贵。因此，IVIG 2 g/(kg·d)可作为标准的治疗方法。

综上所述，IVIG 2 g/(kg·d)与3 g/(kg·d)疗效相当，能够显著缓解川崎病患儿的炎症反应和氧化应激损伤，减少冠脉损伤，但前者用量小，可减少大剂量应用带来的风险。

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Effect of intravenous immunoglobulin on inflammatory reaction and oxidative stress reaction of children with Kawasaki disease

GU Zhihong

(WuhanNinthHospital,Wuhan,Hubei, 430080)

ABSTRACT:ObjectiveTo explore the effect of intravenous immunoglobulin (IVIG) on inflammatory reaction and oxidative stress reaction of children with Kawasaki disease. MethodsA total of 90 children with Kawasaki disease were randomly divided into group A (treated with IVIG 1 g/kg per day), group B (treated with IVIG 2 g/kg per day) and group C (treated with IVIG 3 g/kg per day). Remission of symptoms, inflammatory reaction, oxidative stress, coronary injury and adverse reaction were compared among three groups. ResultsThe remission time of clinical symptoms and hospital stay in the group B and C were significantly shorter than those in the group A (P<0.05), the levels of TNF-α, IL-6, IL-10 and MDA were significantly lower than those in the group A (P<0.05), and the SOD and GSH-Px levels were significantly higher than those in the group A (P<0.05). The incidence rate of coronary artery injury in the group A was significantly higher than that in the group B and C (P<0.05). ConclusionThe 2 g/(kg·d) IVIG can significantly relieve the inflammatory reaction and oxidative stress injury in children with Kawasaki disease, and reduce the coronary injury.

KEYWORDS:intravenous injection; intravenous immunoglobulin; Kawasaki disease; inflammatory reaction; oxidative stress

中图分类号:R 322.2

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2016)05-103-04

DOI:10.7619/jcmp.201605031

收稿日期:2015-12-15