质子泵抑制剂不同给药方式对消化道溃疡出血病人预后影响的Meta分析

姬晓艳，朱文霞，谢　陵



质子泵抑制剂不同给药方式对消化道溃疡出血病人预后影响的Meta分析

姬晓艳，朱文霞，谢陵

摘要：[目的]系统评价质子泵抑制剂不同给药方式对消化道溃疡出血病人预后的影响，以期为消化道溃疡出血病人质子泵抑制剂给药方式的选择提供证据。[方法]计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、中国知网(CNKI)、万方数据库(WanFang Data)、中国生物医学文献数据库(CBM)，检索时限定为建库至2015年3月，收集有关质子泵抑制剂不同给药方式对消化道溃疡所致出血病人治疗效果的随机对照试验(RCT)。采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。[结果]最终纳入7项RCT，共计927例病人。静脉给药法与口服给药法术后15 d、30 d再出血发生率未见明显差异[RR=1.01，95%CI(0.66，1.54)，P=0.98]，总输血量、术后死亡率、住院天数亦均未见明显差异(P分别为0.78，0.73，0.19)。[结论]在术后30 d再出血发生率、死亡率及住院天数方面，口服质子泵抑制剂可达到与静脉注射同样的效果。但因口服质子泵抑制剂简单易行，并在一定程度上节约医疗成本，故口服给药法在临床应用中占有一定优势。

关键词：质子泵抑制剂；消化道溃疡出血；内镜治疗；口服；静脉注射；给药方式；Meta分析

Meta-analysis of influence of proton pump inhibitors in different delivery ways on prognosis of patients with peptic ulcer bleeding

Ji Xiaoyan,Zhu Wenxia,Xie Ling

(The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Xinjiang 830011 China)

Abstractobjective:To systematically evaluate the influence of proton pump inhibitors in different drug-delivery ways on the prognosis of patients with peptic ulcer bleeding,in order to provide evidences for the choice of proton pump inhibitors in drug-delivery way of patients with peptic ulcer bleeding.Methods:It searched the PubMed,EMBASE,Cochrane Library,CNKI,Wanfang Data，Chinese biomedical literature database(CBM),the retrieval defined for the database to March 2015.A randomized controlled trial(RCT) was collected on the effect of proton pump inhibitors in different delivery ways on the prognosis of patients with peptic ulcer bleeding.The RevMan5.3 software was used to carry out the Meta analysis.Results: There was no significant difference in the incidence of re-bleeding after 15 days and 30 days in intravenous injection and oral administration[RR=1.01，95%CI(0.66，1.54)，P=0.98].The total amount of blood transfusion,postoperative mortality and hospitalization also had no significant difference(P=0.78,0.73,0.19).Conclusion:In terms of incidence of re-bleeding on postoperative 30 days.mortality and length of stay in hospital,the effect of oral administration of proton pump inhibitor was similar to that of intravenous injection.But the oral adminitration of proton pump inhibitor was simple and easy to implement,and to a certain extent,it could save the medical cost.Therefore,the oral administration method had certain advantages in clinical application.

Key wordsproton pump inhibitors;peptic ulcer bleeding;endoscopic therapy;oral administration;intravenous injection;drug-delivery way;Meta-analysis

消化道出血是临床常见的急症之一，消化道溃疡、肿瘤、应激、外伤等均可导致消化道出血。而消化道溃疡则是引起消化道出血最常见的原因之一，约有50%的消化道出血是由消化道溃疡所致[1-2]。内镜止血是治疗消化道溃疡所致出血的有效治疗方式之一。研究显示，内镜止血可显著降低病人再出血率及死亡率[3-5]。然而，胃酸可影响血凝块的形成，增加病人再出血的风险[6]。因此，内镜止血后控制胃酸形成亦是降低再出血发生的关键治疗措施。临床采用多种药物抑制胃酸形成，质子泵抑制剂(PPI)则是临床常用药物之一。临床上多采用静脉注射的方式进行干预，大量研究已经证实，静脉注射法具有良好的抑酸作用[7-9]。近期研究显示，口服质子泵抑制剂可能具有相同的抑酸效果[10]。但两种给药方式的有效性尚待评估。本研究通过评价两种不同给药方式对消化道溃疡出血病人预后的影响，以期为消化道溃疡出血病人给药方式的选择提供证据。

1资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1研究类型以中文、英文发表的平行随机对照试验(RCT)。

1.1.2研究对象内镜止血后采用质子泵抑制剂治疗消化道溃疡所致出血的病人。

1.1.3干预措施试验组病人通过静脉注射质子泵抑制剂，对照组病人口服质子泵抑制剂。

1.1.4结局指标①再出血发生率；②总输血量；③死亡率；④住院天数。

1.1.5排除标准①随机交叉对照试验；②重复发表或结果报告不全的文献；③学位论文、会议论文等；④未采用内镜止血的病人；⑤癌症、应激等原因所致消化道出血的病人。

1.2检索策略计算机检索以下数据库，英文数据库包括PubMed、EMbase、The Cochrane Library(2015年第3期)；中文数据库包括中国知网(CNKI)、万方数据库(WanFang Data)、中国生物医学文献数据库(CBM)。收集有关质子泵抑制剂不同给药方式对消化道溃疡所致出血病人治疗效果的RCT。所有数据库检索时限均定义为建库至2015年3月。按照主题词联合自由词的检索方式详细制定检索策略。英文检索词包括：proton pump inhibitor，PPI，gastrointestinal hemorrhage，randomized controlled trial等，中文检索词包括质子泵抑制剂、消化道溃疡、随机对照试验等。

1.3文献筛选、资料提取与方法学质量评价由2位研究者按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和评价质量。如遇分歧则讨论解决或交由第三方协助裁定。应用提前制定的资料提取表进行资料提取。提取内容主要包括：①一般资料，包括文题、作者姓名、发表日期；②研究特征，包括试验组与对照组例数、药物种类、给药方式等；③观察指标，包括各时点再出血发生率、输血量、住院天数、死亡率。采用Cochrane系统评价员手册5.1.0[11]推荐的RCT偏倚风险评估工具评价纳入研究的偏倚风险。

1.4统计学分析采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度(RR)或比值比(OR)作为效应量，计量资料采用均方差(MD)或标准化均方差(SMD)作为效应量，并以各效应量及其95%可信区间表示合并结果。采用χ2检验分析各研究结果间是否有统计学异质性，并结合I2定量判断异质性的大小。若P>0.1且I2<50%，则认为各研究结果间异质性较小，故选择固定效应模型。若P≤0.1或I2≥50%，则认为各研究结果间存在异质性，需进一步分析产生异质性的原因，对结果进行敏感性分析。若未查找到显著异质性来源，则采用随机效应模型。如两组间异质性过大(I2≥75%)，则采用描述性分析。

2结果

2.1文献检索结果根据检索策略初筛文献共442篇，去除重复文献后剩余97篇，阅读题目及摘要初筛，剩余文献14篇，阅读全文复筛，剩余文献7篇。最终可纳入Meta分析文献为7篇[12-18]，共计927例病人。文献筛选流程及结果见图1。

图1文献筛选流程及结果

2.2纳入研究文献的基本特征与质量评价(见表1、表2)

表1　纳入研究的基本特征

表2　纳入研究的方法学质量评价

2.3Meta分析结果

2.3.1再出血发生率所纳入7项RCT[12-18]均报告病人术后再出血发生率，其中5项RCT[12-15,18]报告病人30 d再出血发生率，剩余2项RCT[16-17]报告病人15 d再出血发生率，根据时间点进行亚组分析。共计927例病人。异质性检验结果显示，各研究间无异质性(P=0.9，I2=0%)，故采用固定效应模型，Meta分析结果显示，试验组与对照组术后再出血发生率未见明显差异[RR=1.01，95%CI(0.66，1.54)，P=0.98]。见图2。

图2　两组病人术后再出血发生率比较的Meta分析结果

2.3.2总输血量共5项RCT[12-13,16-18]报告病人总输血量，共计598例病人。异质性检验结果显示，各研究间无明显异质性(P=0.51，I2=0%)，固定效应模型Meta分析结果显示，两组组总输血量未见明显差异[SMD=0.02，95%CI(-0.14，0.18)，P=0.78]。见图3。

图3　两组病人总输血量比较的Meta分析结果

2.3.3死亡率共6项RCT[12-14,16-18]报告病人术后30 d死亡率，共计683例病人。异质性检验结果显示，各研究间无明显异质性(P=0.86，I2=0%)，固定效应模型Meta分析结果显示，两组病人术后30 d死亡率未见明显差异[OR=0.81，95%CI(0.26，2.57)，P=0.73]。见图4。

图4　两组病人术后30 d死亡率比较的Meta分析结果

2.3.4住院天数共5项RCT[12-13,16-18]报告病人住院天数，共计498例病人。异质性检验结果显示，各研究间异质性较大(P<0.000 01，I2=88%)，对各项研究逐一进行分析，其中一项研究[17]对异质性影响较大，去除该项研究后异质性明显降低(P=0.39，I2=1%)，对该项研究进行详细评价后发现，该研究给药方式为4次/天，与其他研究相比存在明显异质性，故未纳入该项研究。最终纳入4项研究[12-13,16,18]，固定效应模型Meta分析结果显示，试验组病人住院天数与对照组相比并无明显差异[MD=-0.24，95%CI(-0.61，0.12)，P=0.19]。见图5。

图5　两组病人住院天数比较的Meta分析结果

3讨论

内镜止血是治疗消化道溃疡出血的有效方式。然而，尽管内镜止血可在一定程度上降低病人再出血发生率及死亡率，但因胃酸的持续作用，血凝块易发生脱落，进而引起再出血的可能[19]。大量研究表明，降低病人术后胃酸酸度、提高胃酸pH值，可显著降低病人内镜止血后再出血发生率[20-22]。近期研究显示，静脉注射质子泵抑制剂可显著降低术后不良事件发生率，但药物最佳剂量及给药途径尚存在争议[23-24]。

尽管静脉注射质子泵抑制剂具有降低术后不良事件发生率的作用，但静脉注射过程较为复杂，不仅需要开放静脉通道、专科护士护理，而且多数病人还需住院治疗，无形中增加了病人的医疗费用，对极为紧缺的医疗资源同样造成了不同程度的浪费。因此，临床研究者试图采用口服的方式对术后不良事件进行预防。Walker等[25]研究显示，口服质子泵抑制剂同样具有令人满意的生物利用度，药物于服药后1 h开始起效，2 h～3 h后血药浓度达到高峰。相比静脉注射法而言，口服给药更为简单,并可降低人力、物力的花费。Bajaj等[12]于2007年的调查显示，泮托拉唑静脉注射液价格高达621美元，而泮托拉唑口服药价格仅为69美元，其价格远低于静脉注射药物。在给药方式方面，口服给药适用于绝大多数病人，与静脉给药法相比病人无明显不适，并可显著降低护理成本及医疗资源开销。2011年，Mostaghni等[14]对两种不同给药方式的医疗资源花费进行了详细对比，结果显示，在护士人力成本方面，住院期间口服给药组病人花费约为2 300里亚尔(伊朗货币单位)，而静脉给药组病人花费高达22 850里亚尔，对护理资源带来了极大的浪费。在住院期间总花费方面，口服给药组未使用任何医疗器械，而静脉给药组医疗器械花费约为17 800里亚尔，在二者达到同样治疗效果的前提下，口服给药可节约大量的护士人力成本及医疗资源。然而，尽管口服给药法的生物利用度较高，但对远期并发症发生率的影响尚待评估。本研究针对质子泵抑制剂的不同给药方式进行比较，明确两种给药方式对术后并发症的影响。Meta分析结果显示，口服给药组病人术后再出血发生率、总输血量、死亡率、住院天数等均未见明显差异(P=0.98，0.78，0.73，0.19)。值得注意的是，Yen等[17]研究采用埃索美拉唑静脉注射与兰索拉唑口服给药进行比较，给药方式为4次/天，结果显示口服给药组病人住院天数较静脉注射法明显缩短(P<0.001)。该研究提示大剂量口服给药可能更有利于缩短住院天数，从而进一步降低病人医疗费用。

本系统评价共纳入7项研究，所有研究均采用随机分组设计，4项研究采用分配隐藏，但所有研究均未详细描述盲法实施过程，故存在以下局限性：①纳入研究较少，研究方法学质量较低，导致结果可靠性欠佳。②各纳入研究间质子泵抑制剂使用剂量、给药方式等不完全一致，可导致临床异质性的增加。③仅纳入已发表文献，未查询到相关灰色文献，故可能存在一定发表偏倚。④因所纳入研究原始资料限制，部分数据无法提取或计算，故无法合并数据进行Meta分析，可能导致合并效应量的改变。上述局限性均会对本系统评价的论证强度造成影响，为得到更加可靠的结论，后续研究应当提高设计方案的严谨性，适当增加研究样本量，并延长随访时间，评估两种给药方式对远期不良事件发生率的影响。

4小结

在术后30 d再出血发生率、死亡率及住院天数方面，口服质子泵抑制剂可达到与静脉注射同样的效果。但因口服药物简单易行，并在一定程度上节约医疗成本，故口服给药法在临床应用中占有一定优势。但受原始资料随访时间的限制，口服给药法对术后远期并发症的预防效果尚待评估，本研究尚需更多远期随访的高质量临床研究加以验证。

参考文献：

[1]Rockall TA,Logan RF,Devlin HB,etal.Incidence of and mortality from acute upper gastrointestinal haemorrhage in the United Kingdom[J].BMJ,1995,311(6999):222-226.

[2]Christensen A,Bousfield R,Christiansen J.Incidence of perforated and bleeding peptic ulcers before and after the introduction of H2-receptor antagonists[J].Ann Surg,1988,207(1)：4-6.

[3]Loren AL.Endoscopic therapy for acute nonvariceal upper gastrointestinal hemorrhage:a meta-analysis[J].Gastroenterology,1992,102(1):139-148.

[4]Marmo R,Rotondano G,Piscopo R,etal.Dual therapy versus monotherapy in the endoscopic treatment of high-risk bleeding ulcers:a meta-analysis of controlled trials[J].Am J Gastroenterol,2007,102(2):279-289.

[5]Sung JJ,Tsoi KK,Lai LH,etal.Endoscopic clipping versus injection and thermo-coagulation in the treatment of bleeding non-variceal upper gastrointestinal bleeding:a meta-analysis[J].Gut,2007,56(10):1364-1373.

[6]Green JFW,Kaplan MM，Curtis LE,etal.Effect of acid and pepsin on blood coagulation and platelet aggregation:a possible contributor prolonged gastroduodenal mucosal hemorrhage[J].Gastroenterology,1978,74(1):38-43.

[7]Lau JY,Sung JJ,Lee KKC,etal.Effect of intravenous omeprazole on recurrent bleeding after endoscopic treatment of bleeding peptic ulcers[J].N Engl J Med,2000,343(5):310-316.

[8]Lin HJ,Lo WC,Lee FY,etal.A prospective randomized comparative trial showing that omeprazole prevents rebleeding in patients with bleeding peptic ulcer after successful endoscopic therapy[J].Arch Intern Med,1998,158(1):54-58.

[9]Sung JJ,Barkun A,Kuipers EJ,etal.Intravenous esomeprazole for prevention of recurrent peptic ulcer bleeding:a randomized trial[J].Annals of Internal Medicine,2009,150(7):455-464.

[10]Laine L,Shah A,Bemanian S.Intragastric pH with oral vs intravenous bolus plus infusion proton-pump inhibitor therapy in patients with bleeding ulcers[J].Gastroenterology,2008,134(7):1836-1841.

[11]Higgins JPT,Green S .Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0[R/OL].[2011-03-15].The Cochrane Collaboration.2011.http://www.cochrane-handbook.org.

[12]Bajaj JS,Dua KS,Hanson K,etal.Prospective，randomized trial comparing effect of oral versus intravenous pantoprazole on rebleeding after nonvariceal upper gastrointestinal bleeding:a pilot study[J].Dig Dis Sci,2007,52(9):2190-2194.

[13]Kim HK,Kim JS,Kim TH,etal.Effect of high-dose oral rabeprazole on recurrent bleeding after endoscopic treatment of bleeding peptic ulcers[J].Gastroenterol Res Pract,2012(5):45-54.

[14]Mostaghni AA,Hashemi SA,Heydari ST.Comparison of oral and intravenous proton pump inhibitor on patients with high risk bleeding peptic ulcers:a prospective，randomized，controlled clinical trial[J].Iran Red Crescent Med J,2011,13(7):458-463.

[15]Sung JJ,Suen BY,Wu JC,etal.Effects of intravenous and oral esomeprazole in the prevention of recurrent bleeding from peptic ulcers after endoscopic therapy[J].Am J Gastroenterol,2014,109(7):1005-1010.

[16]Tsai JJ,Hsu YC,Perng C,etal.Oral or intravenous proton pump inhibitor in patients with peptic ulcer bleeding after successful endoscopic epinephrine injection[J].Br J Clin Pharmacol,2009,67(3):326-332.

[17]Yen HH,Yang CW,Su WW,etal.Oral versus intravenous proton pump inhibitors in preventing re-bleeding for patients with peptic ulcer bleeding after successful endoscopic therapy[J].BMC Gastroenterol,2012,12(1):1-6.

[18]Yilmaz S,Bayan K,Tüzün Y,etal.A head to head comparison of oral vs intravenous omeprazole for patients with bleeding peptic ulcers with a clean base,flat spots and adherent clots[J].World J Gastroenterol,2006,12(48):7837-7843.

[19]Laine L,McQuaid KR.Endoscopic therapy for bleeding ulcers:an evidence-based approach based on meta-analyses of randomized controlled trials[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2009,7(1):33-47.

[20]Kim JI,Cheung DY,Cho SH,etal.Oral proton pump inhibitors are as effective as endoscopic treatment for bleeding peptic ulcer:a prospective，randomized,controlled trial[J].Dig Dis Sci,2007,52(12):3371-3376.

[21]Chen CC,Lee JY,Fang YJ,etal.Randomised clinical trial：high-dose vs.standard-dose proton pump inhibitors for the prevention of recurrent haemorrhage after combined endoscopic haemostasis of bleeding peptic ulcers[J].Aliment Pharmacol Ther,2012,35(8):894-903.

[22]Liu N,Liu L,Zhang HB,etal.Effect of intravenous proton pump inhibitor regimens and timing of endoscopy on clinical outcomes of peptic ulcer bleeding[J].J Gastroenterol Hepatol,2012,27(9):1473-1479.

[23]Leontiadis GI,Howden CW.The role of proton pump inhibitors in the management of upper gastrointestinal bleeding[J].Gastroenterol Clin North Am,2009,38(2):199-213.

[24]Leontiadis GI,Sharma VK,Howden CW.Proton pump inhibitor treatment for acute peptic ulcer bleeding[J].The Cochrane Library,2010,12(5):1-2.

[25]Walker R,Whittlesea C.Clinical pharmacy and therapeutics[M].5th edition[s.l.]:Elsevier Health Sciences,2011:1.

(本文编辑李亚琴)

·声明·

为适应我国信息化建设，扩大本刊及作者知识信息交流渠道，本刊已被《中国学术期刊网络出版总库》及CNKI系列数据库、万方数据——数字化期刊群和中国核心期刊(遴选)数据库、中文科技期刊数据库等收录，其作者文章著作权使用费与本刊稿酬一次性给付，不再另行发放。如作者不同意文章被收录，请在来稿时向本刊声明，本刊将做适当处理。

护理研究编辑部

(收稿日期：2015-05-28；修回日期：2016-02-23)

中图分类号：R47

文献标识码：A

doi:10.3969/j.issn.1009-6493.2016.07.010

文章编号：1009-6493(2016)03A-0803-06

作者简介姬晓艳，主管护师，本科，单位：830011，新疆医科大学第一附属医院；朱文霞、谢陵(通讯作者)单位：830011，新疆医科大学第一附属医院。