特比萘芬和伊曲康唑治疗甲真菌病疗效和安全性的Meta分析

马丽萍，沈司京，吝战权，陈　灿，张　蕾(北京大学首钢医院药剂科，北京　100144)



·用药评价·

特比萘芬和伊曲康唑治疗甲真菌病疗效和安全性的Meta分析

马丽萍*，沈司京#，吝战权，陈灿，张蕾(北京大学首钢医院药剂科，北京100144)

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.02.022

摘要目的：系统评价特比萘芬和伊曲康唑治疗甲真菌病的有效性及安全性，为甲真菌病治疗中抗菌药物的选择提供参考。方法：使用计算机检索Cochrane临床对照试验数据库、EMbase、PubMed、中国生物医学文献数据库、万方数据库及手工检索相关文献等，检索时间段为建库至2014年11月。查找用英文或中文发表的比较特比萘芬和伊曲康唑治疗甲真菌病有效性和安全性的随机对照试验，提取数据并进行方法学质量评价后，用RevMan 5.1软件进行Meta分析。结果：总共纳入10个随机对照试验(1 839例患者)进行Meta 分析，其中对10个研究(1 839例患者)进行了有效性(真菌治愈率)的评价，特比萘芬组的真菌治愈率优于伊曲康唑组，差异具有统计学意义[RR=1.29，95%CI=(1.13, 1.46)，P<0.000 1]；9个研究(1 711例患者)报告了不良反应的发生情况，2组不良反应发生率无统计学意义[RR=1.04，95%CI=(0.84，1.29)，P=0.72]；特比萘芬组的胃痛的发生率显著高于伊曲康唑组(P=0.05)，而肝功异常的发生率明显低于伊曲康唑组(P≤0.05)。所有试验中均未观察到严重不良反应。结论：现有的临床研究证据显示，特比萘芬治疗甲真菌病的疗效优于伊曲康唑，且无严重不良反应。

关键词特比萘芬； 伊曲康唑； 甲真菌病； Meta分析

Meta-analysis on Efficacy and Safety of Terbinafine and Itraconazole in Treatment of Onychomycosis

MA Liping, SHEN Sijing, LIN Zhanquan, CHEN Can， ZHANG Lei(Dept.of Pharmacy, Peking University Shougang Hospital, Beijing 100144, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To systematically assess the efficacy and safety of terbinafine and itraconazole in treatment of onychomycosis, and to provide reference for the selection of antibiotics in the treatment of onychomycosis. METHODS: Computers was used to retrieve the Cochrane Central Register of Controlled Trials, EMbase, PubMed and Chinese Bio-Medicine Database and Wanfang database and some related literatures manually searched until Nov. 2014. Randomized controlled trails (RCT) with comparison of efficacy and safety of terbinafine and itraconazole in treatment of onychomycosis in English and Chinese were searched, the data were extracted and the methodological quality of the included studies were assessed. The Cochrane Collaboration’s software RevMan 5.1 was used for meta-analysis. RESULTS: There were 10 RCT, including 1 839 cases in meta-analysis, of which effectiveness(fungus cure rate) of 10 trials(1 839 patients) were assessed; and the fungus cure rate of terbinafine group was significantly higher than that of itraconazole group, with statistically significant difference[RR=1.29, 95%CI=(1.13，1.46)，P<0.000 1]. 9 trials (1 711 patients) had adverse drug reactions, there were no significant difference between two groups[RR=1.04，95%CI=(0.84，1.29)，P=0.72]. The incidence of stomachache in terbinafine group was significantly higher than that in itraconazole group(P=0.05), but the incidence of liver function abnormalities in terbinafine group was significantly lower than that in itraconazole group(P≤0.05). No severe adverse reactions were observed in all trials. CONCLUSIONS: Current clinical evidence shows that terbinafine and itraconazole in treatment of onychomycosis have higher fungus cure rate and safety. And terbinafine is more effective than itraconazole in treatment of onychomycosis without severe adverse reactions.

KEYWORDSTerbinafine; Itraconazole; Onychomycosis; Meta-analysis

甲真菌病是皮肤科常见的慢性疾病，在皮肤真菌感染中由甲真菌引起的约占30%[1-2]。甲真菌病具有致甲变色变形、难治愈、易复发和传染性强等临床特点，如老年甲真菌病患者会发生严重并发症(如蜂窝织炎等)；又如糖尿病或周围血管病患者，若患上甲真菌病，其病情会进一步发展，累及患者的肢体；这些并发症虽不常见，但会严重影响患者的生活质量[3-6]。因此，甲真菌病不仅仅涉及到患者美容问题，医务人员需提高警惕，积极治疗，患者也需积极配合。自20世纪90年代以来，新型广谱抗真菌药物如伊曲康唑和特比萘芬等陆续应用于临床，在甲真菌病的治疗中取得了较好的疗效[7-14],但不同患者尤其是伴有恶心、呕吐、皮疹或肝功能异常等症状的患者该如何选择这两种药物呢？为了优化治疗方案，提高患者的依从性和生活质量，本文荟萃分析了特比萘芬和伊曲康唑治疗甲真菌病的有效性和安全性，以期获得循证证据，为临床甲真菌病的个体化治疗提供依据。

1资料与方法

1.1资料来源

1.1.1文献要求：公开发表的口服特比萘芬和伊曲康唑治疗甲真菌病的中文或英文原始研究。

1.1.2试验设计：临床随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)，无论其是否采用盲法。

1.1.3研究对象：根据病史、临床症状、体征、显微镜检查和真菌培养确诊为甲真菌病的患者。患者年龄、性别、种族不限，肝、肾功能正常且无系统性疾病。甲真菌病的诊断参照纳入文献的相关标准，且入选文献所描述的诊断标准基本相同。

1.1.4干预措施：纳入比较特比萘芬和伊曲康唑治疗甲真菌病的疗效及安全性的研究。治疗组采用特比萘芬连续或间歇冲击疗法，对照组采用伊曲康唑连续或间歇冲击疗法，2组每日给药总剂量和给药频率可不同。

1.1.5结局指标：有效性指标主要为真菌治愈率，且显微镜检查和真菌培养均为阴性；安全性指标主要为不良反应发生率，包括与药物有关的症状、体征、实验室检查异常等。

1.2文献检索及资料收集

文献检索方法主要采用计算机检索，包括Cochrane图书馆临床对照试验数据库、EMbase、PubMed、MEDLINE、中国生物医学文献光盘数据库、中国期刊全文数据库等权威医学文献数据库及手工检索相关文献，检索时限为建库至2014年11月，再根据已纳入文献的参考文献进行二次扩展检索。进行数据库检索时，针对各数据库的特点采取相应的检索策略和检索式，英文数据库为主要检索资源，英文检索式为“terbinafine”“itraconazole”“randomized controlled trial”“toenail onychomycosis or toenail tinea infection or dermatophyte nail infection” 和“human”。中文检索词为相应的主题词，运用逻辑符、通配符、范围运算符等制定检索式。手工检索主要是从纳入文献的参考文献中，查找符合标准的研究。

1.3资料提取和质量评价

根据检索策略收集的所有文献均由两位评价者独立按照纳入排除标准进行筛选，首先阅读题目，若内容相关再阅读摘要。阅读题目和摘要后，排除明显不符合纳入的文献和符合排除标准的文献，对可能符合的试验进行全文阅读。用统一设计的表格提取资料，资料内容包括第一作者、发表时间、患者年龄、纳入标准、排除标准、干预措施、疗程、样本量、结局指标(真菌治愈率和不良反应发生率)。由两位评价者独立提取资料，意见不同时通过讨论或咨询第三方专家决定。如遇到数据缺失、不清楚或者表达方式不符合标准的资料，评价员尽量与原作者联系获取或明确相关信息，对表述不清或无法分析的数据，在获得原作者的回复之前暂不采用。采用Jadad改良法制定的量表评价纳入RCT的质量[15]，具体方法：(1)随机化方法。恰当—如计算机产生的随机数字或类似的方法(2分)，不清楚—试验描述为随机试验，但未告知随机分配产生的方法(1分)，不恰当—如采用交替分配或类似的半随机化方法(0分)；(2)分配隐藏。分配隐藏恰当(2分)，不清楚(1分)，不恰当(0分)；(3)盲法。恰当—使用完全一致的安慰剂或类似的方法(2分)，不详—试验称为双盲法，但未交代具体的方法(1分)，非盲法—未采用双盲法或盲的方法不恰当(0分)；(4)失访与退出。具体描述了撤除或退出的数目和理由(1分)，未报告撤除或推出的数目或理由(0分)。记分为0～7分，1～3分的试验将被视为低质量，4～7分为高质量。

1.4统计学方法

Meta分析需要将多个独立研究的结果合并成某个单一的效应量或效应尺度，即用某个合并统计量反映多个独立研究的综合效应。统计软件采用Cochrane协作网提供的Rev Man 5.1软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度(risk ratio，RR)作为有效性和安全性的分析统计量,计量资料采用加权均数差(WMD)，各效应量均以95%置信区间(confidence interval，CI)表示。Meta分析可简单归纳为定量的系统评价，按统计原理，只有同质的资料才能进行多个研究的统计量的合并，反之则不能，因此在合并数据进行Meta分析前，应采用卡方检验对纳入研究的资料进行异质性检验(检验水准为P=0.05)，若各试验结果差异无统计学意义(P>0.05和I2<50%)时，采用固定效应模型进行合并分析；反之，若研究结果差异存在统计学意义(P<0.05)，则采用随机效应模型进行合并分析，并对产生异质性的原因作进一步分析。某些因素(如研究质量的差异，干预措施的差别)可能对分析结果产生重要影响，因此通过剔出相关的研究进行敏感性分析，以观察同质性和合并结果是否发生明显变化，保证判断结果的稳定性和强度。若研究间异质性太大，无法进行Meta分析时，则进行描述性分析。

2结果

2.1文献检索结果

根据检索策略，本研究共检索到相关文献50篇。通过阅读题目、摘要及全文，最终有10项研究(9篇英文和1篇中文)[16-25]符合纳入标准。纳入研究的特征，见表1(注：连续服药表示每日都给药，间歇冲击表示连续服药l周，停药3周为1个疗程)。

2.2纳入文献的基本情况及质量评价

4个研究[16,18,20,24]明确指出了随机分配的方法，5个研究[16,18-22]恰当的使用了双盲，8个研究[16-22,24]描述了失访与退出。其中7个研究[16,18-22,24]的Jadad评分为4～7分，为高质量研究。纳入研究的方法学质量评价见表2。

表1　纳入RCT的10项研究的特征

注：“—”表示无相关数据

Note: “—”stands for no relevant data available

表2　纳入随机对照试验的方法学质量评价

2.3有效性及安全性

2.3.1特比萘芬和伊曲康唑治疗甲真菌病的有效性评价：有10个研究比较了特比萘芬和伊曲康唑治疗甲真菌病的有效性[16-25]。共纳入1 839例患者，其中特比萘芬组925例，伊曲康唑组914例，各研究间差异有统计学意义(P<0.000 01，I2=76%)；采用随机效应模型进行Meta分析，见图1。特比萘芬组治疗甲真菌病的真菌治愈率明显高于伊曲康唑组[RR=1.29，95%CI=(1.13,1.46),P<0.000 1]，分别为75.0%和55.9%。根据特比萘芬和伊曲康唑治疗甲真菌病的不同给药方案(连续或间歇冲击疗法)，分为3个亚组，Meta分析结果见表3。有3项研究[16,18-19]对特比萘芬连续疗法和伊曲康唑连续疗法的真菌治愈率进行比较，Meta分析结果显示特比萘芬组真菌治愈率明显高于伊曲康唑组[RR=1.31，95%CI=(1.06，1.62)，P=0.01]；有6项研究[17,20-23，25]比较了特比萘芬连续疗法和伊曲康唑间歇冲击疗法的真菌治愈率，结果显示特比萘芬组明显高于伊曲康唑组[RR=1.37，95%CI=(1.08，1.75)，P=0.01]。有2项研究[17,24]比较了特比萘芬间歇冲击疗法和伊曲康唑间歇冲击疗法的真菌治愈率，结果显示2组的差异无统计学意义[RR=1.03，95%CI=(0.91，1.18)，P=0.61]。

2.3.2特比萘芬和伊曲康唑治疗甲真菌病的安全性评价：10个研究中，9个研究[16-21,23-25]对特比萘芬和伊曲康唑治疗甲真菌病的不良反应进行了比较，纳入1 711例患者，其中特比萘芬组850例，伊曲康唑组861例。异质性检验显示2组的差异无统计学意义(P=0.83，I2=0%)，采用固定效应模型，Meta分析结果显示特比萘芬组和伊曲康唑组的不良反应发生率无统计学意义[RR=1.04，95%CI=(0.84, 1.29),P=0.72]，见图2。9个研究报告的不良反应有恶心、呕吐、味觉障碍、消化不良、头痛、肝功能异常和病毒感染等情况，但无严重不良反应的报告。对各项不良反应的发生率分别进行比较，Meta分析结果显示，特比萘芬组胃痛的不良反应发生率显著高于伊曲康唑组(P=0.05)，而肝功能异常的不良反应发生率显著低于伊曲康唑组(P=0.05)，其余各项不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

3讨论

图1　特比萘芬与伊曲康唑治疗甲真菌病不同疗法真菌治愈率比较的森林图Fig 1　Forest plot comparison of fungus cure rate between terbinafine and itraconazole in treatment of onychomycosis

甲真菌病是一类常见的真菌感染性疾病，具有传染性强、发病率高(据全球范围流行病学调查，其发病率为6.5%～13.0%，60岁以上成人、70岁以上成人和服用免疫抑制剂患者的发病率分别为20.0%、50.0%和15.0%～40.0%[26-28])，容易复发和再感染等特点，虽不危及生命，但严重影响患者的生活质量。新型广谱抗真菌药物如伊曲康唑和特比萘芬等因具有疗效显著、安全性高和依从性好等优点而逐渐成为治疗甲真菌病的一线用药。那么特比萘芬和伊曲康唑在治疗甲真菌病方面谁更有优势呢？伴发其他疾病的甲真菌病患者该如何选择药物呢？迄今为止，针对这些问题，已有很多研究，但是研究结果却有较大差异，很难得出一个明确的一般性结论。为了优化治疗方案，提高患者的真菌治愈率和依从性，本研究用Meta分析法比较了两者通过不同治疗方法治疗甲真菌病的疗效和不良反应，以求为临床个体化用药提供依据。

图2　特比萘芬和伊曲康唑治疗甲真菌病不良反应比较的森林图Fig 2　Forest plot comparison of adverse reactions between terbinafine and itraconazole in treatment of onychomycosis

不同疗法亚组分析特比萘芬伊曲康唑特比萘芬伊曲康唑事件总病例数事件总病例数相对风险度[95%CI]显著性连续用药连续用药2873952193981.31[1.06,1.62]P=0.01连续用药间歇冲击4055432865441.37[1.08,1.75]P=0.01间歇冲击间歇冲击617057681.03[0.91,1.18]P=0.61

3.1有效性分析

本研究共纳入10项研究，比较了特比萘芬和伊曲康唑治疗甲真菌病的疗效，其中3项研究比较了特比萘芬和伊曲康唑连续疗法，5项研究比较了特比萘芬连续疗法和伊曲康唑间歇冲击疗法。Meta分析结果表明特比萘芬连续疗法比伊曲康唑连续或间歇冲击疗法在治疗甲真菌病方面有更好的疗效，但特比萘芬间歇冲击疗法和伊曲康唑间歇冲击疗法差异无统计学意义。特比萘芬连续治疗甲真菌病优于伊曲康唑连续或间歇冲击疗法可能有如下原因：(1)特比萘芬比伊曲康唑在体外有更高的抗真菌活性[29]；(2)特比萘芬是杀菌剂，其最低杀菌浓度约为0.004 μg/ml，而伊曲康唑为抑菌剂，其最低抑菌浓度比特比萘芬高10倍，只有加大10倍剂量才可达到杀菌浓度，其最低杀菌浓度约为0.6 μg/ml，但相应不良反应也会增多[29]；(3)推荐剂量下，特比萘芬口服后在指或趾甲中的浓度大约比其最低杀菌浓度高100倍，而伊曲康唑在指或趾甲中的浓度仅介于杀菌和抑菌浓度之间，增加其剂量，不良反应也相应增多[29-30]。

表4　特比萘芬与伊曲康唑治疗甲真菌病不良反应发生率的比较

3.2安全性分析

7个研究对特比萘芬和伊曲康唑治疗甲真菌病的安全性进行了比较，Meta分析结果显示，特比萘芬组和伊曲康唑组的不良反应发生率差异无统计学意义。2组均无严重不良反应的报告，但味觉障碍的发生率特比萘芬组比伊曲康唑组高。腹泻和肝功异常的发生率特比萘芬组比伊曲康唑组低。因此，用特比萘芬或伊曲康唑治疗甲真菌病时，要综合考虑患者的身体状况和药物的安全性，为患者提供安全有效的个体化治疗。

本研究的不足在于纳入的文献仅4篇提到随机分配方法，其次纳入研究的随访时间差别较大，可能会影响有效性和安全性的评价。未来的研究可以延长随访的时间，以进一步评价特比萘芬与伊曲康唑治疗甲真菌病的真菌治愈率和临床治愈率。

综上所述，特比萘芬治疗甲真菌病的真菌治愈率优于伊曲康唑，且肝功能异常的发生率低于伊曲康唑。

参考文献

[1]Summerbell RC.Epidemiology and ecology of onychomycosis[J].Dermatology 1997，194(1)：32-36.

[2]Seebacher C，Bouchara JP，Mignon B.Updates on the epidemiology of dermatophyte infections[J].Mycopathologia，2008，166(5-6)：335-352.

[3]Warshaw EM，Foster JK，Cham PM，et al. NailQoL：a quality-of-life instrument for onychomycosis[J]. Int J Dermatol，2007，46(12)：1279-1286.

[4]Daniel RC.Onychomycosis：burden of disease and the role of topical antifungal treatment[J]. J Drugs Dermatol，2013，12(11)：1263-1266.

[5]Ayanlowo O，Oladele RO.Onychomycosis：updates and management challenges. A review[J].Niger Postgrad Med J，2014，21(2)：185-191.

[7]Gupta AK，Scher RK，De Doncker P. Current management of onychomycosis. An overview[J].Dermatol Clin，1997，15(1)：121-135.

[8]Arenas RJ，Dominguez-Cherit，Fernandez LM. Open randomized comparison of itraconazole versus terbinafine in onychomycosis[J].Int J Dermatol，1995，34(2)：138-143.

[9]De Doncker P，Decroix J，Pierard GE，et al.Antifungal pulse therapy for onychomycosis：a pharmacokinetic and pharmacodynamic investigation of monthly cycles of 1-week pulse therapy with itraconazole[J].Arch Dermatol，1996，132(1)：34-41.

[10]Scher RK.Evaluation and treatment of onychomycosis[J]. West J Med，1998，169(4):224-225.

[11]Nolting S，Brautigam M，Weidinger G.Terbinafine in onychomycosis with involvement by non-dermatophytic fungi[J].Br J Dermatol，1994，130(Suppl 43)：16-21.

[12]Matthieu LP，De Doncker，Cauwenbergh G，et al. Itraconazole penetrates the nail via the nail matrix and the nail bed：an investigation in onychomycosis[J].Clin Exp Dermatol，1991，16(5)：374-376.

[13]Willemsen M，De Doncker P，Willems J，et al.Post-treatment itraconazole levels in the nail：new implications for treatment in onychomycosis[J].J Am Acad Dermatol，1992，26(5 Pt 1)：731-735.

[14]Roberts DT.Oral therapeutic agents in fungal nail disease[J].J Am Acad Dermatol，1994，31(3 Pt 2)：S78-81.

[15]McCullough PA.Contrast-induced acute kidney injury[J].J Am Coll Cardiol，2008，51(15)：1419-1428.

[16]Brautigam M，Nolting S，Schopf RE，et al.Randomised double blind comparison ofterbinafine and itraconazole for treatment of toenail tinea infection[J].BMJ，1995，311(7010)：919-922.

[17]Tosti A，Piraccini BM，Stinchi C，et al.Teatment of dermatophyte nail infections:an open randomized study comparing intermittent terbinafine therapy with continuous terbinafine treatment and intermittent itraconazole therapy[J].J Am Acad Dermatol,1996,34(4)：595-600.

[18]De Backer M，De Vroey C，Lesaffre E，et al.Onychomycosis caused bydermatophytes：a double-blind comparative trial of terbinafine 250 mg/day versusitraconazole 200 mg/day[J].J Am Acad Dermatol，1998，38(5 Pt 3)：S57-63.

[19]Degreef H，del Palacio A，Mygind S，et al.Randomized Double-blind Comparison of Short-term Itraconazole and Terbinac/ne Therapy for Toenail Onychomycosis[J].Acta Derm Venereol，1999，79(3)： 221-223.

[20]Evans EG，Sigurgeirsson B. Double blind, randomised study of continuous terbinafine compared with intermittent itraconazole in treatment of toenail onychomycosis[J].BMJ，1999，318(7190)：1031-1035.

[21]Gupta AK，Konnikov N，Lynde CW. Single-blind,randomized,prospective study on terbinafine and itraconazole for treatment ofdermatophyte toenail onychomycosis in the elderly[J].J Am Acad Dermatol，2001，44(3)：479-484.

[22]Sigurgeirsson B，Olafsson JH，Steinsson JB，et al.Long-term effectiveness of treatment with terbinafine vs itraconazole in onychomycosis：a 5-year blinded prospective follow-up study[J]. Arch Dermatol，2002，138(3)：353-357.

[23]Gupta AK，Lynch LE，Kogan N，et al.The use of an intermittent terbinafine regimen for the treatment of dermatophyte toenail onychomycosis[J].J Eur Acad Dermatol Venereol，2009，23(3)：256-262.

[24]Mishra M，Panda P，Tripathy S，et al.An open randomized comparative study of oral itraconazole pulse and terbinafine pulse in the treatment of onychomycosis[J].Indian J Dermatol Venereol Leprol，2005，71(4)：262-266.

[25]王新华.口服特比萘芬治疗甲真菌病83例疗效观察[J].中国皮肤性病学杂志，2009，23(8)：535-536.

[26]Thomas J，Jacobson GA，Narkowicz CK, et al. Toenail onycho-mycosis： an important global disease burden[J].J Clin Pharm Ther，2010，35(5)：497-519.

[27]Mayser P，Freund V，Budihardja D. Toenail onychomycosis in diabetic patients： issues and management[J].Am J Clin Dermatol，2009，10(4)：211-220.

[28]Surjushe A，Kamath R，Oberai C，et al.A clinical and mycological study of onychomycosis in HIV infection[J]. Indian J Dermatol Venereol Leprol，2007，73(6)：397-401.

[29]Clayton YM.Relevance of broad spectrum and fungicidal activity of antifungals in the treatment of dermatomycoses[J].Br J Dermatol，1994，130 (Suppl. 43)：7-8.

[30]Faergemann J.Pharmacokinetics of terbinafine[J].Rev Contemp Pharmacother，1997(8)：289-297.

(收稿日期：2015-09-09)

中图分类号R978.1

文献标志码A

文章编号1672-2124(2016)02-0201-05

#通信作者：主任药师。研究方向：医院药学。E-mail：judyssj@sina.com

*主管药师，硕士。研究方向：临床药学和治疗药物监测。E-mail：applemary18@163.com