流化床包衣工艺在伊曲康唑速释微丸制备中的应用

白丽英

摘 要：目的：在制备伊曲康唑微丸的过程中，主要采用的一项制备工艺是流化床包衣工艺，本文重点这项工艺的实际应用情况展开探讨。方法：选择具有亲水性的辅料作为载体，因为伊曲康唑固体的特点是不溶性，所以采用的主要制备手段是溶剂法，在制备出伊曲康唑以后在其表面喷涂一层喷雾，并且将沉淀物放在流化床锅中，放在蔗糖芯的表面，由此构成伊曲康唑速释微丸。进而对制备过程中药物的溶出度以及晶体表征等情况进行评价，为后续制备工艺的优化提供有利的条件。结果：采用这一制备工艺可满足伊曲康唑速释微丸在外观以及质量上的要求，并且检测出其中并不具有分子态的存在，满足国家对这一药物的相关规定，另外，要想让制备达到更加良好的效果，需要在真空为80℃的环境下进行干燥6小时以上。结论：在制备伊曲康唑速释微丸的过程中应用流化床包衣工艺能够获得十分良好的效果，促进药物质量的进一步提高，让工艺获得理想的实践性。

关键词：流化床包衣技术；伊曲康唑；固体分散体；羟丙甲纤维素

在制药的过程中，主要是按照一定的方式手段对难溶性药物的溶解度进一步提高，尤其是在对微丸进行制备的过程中，可以采用很多种方式提高溶出速率，因此本文以溶剂法为主要的对象进行研究，这一方法的核心是要将药物及其载体进行溶解，保证所对应的容积，在此基础上进行冷冻或者加热，这样就能让溶剂在短时间内蒸发出去，最后保证药物呈现出一种晶体的状态，再根据制备的相关工艺对药物进行下一步的处理，采用流化床包衣工艺可以让干燥、制粒以及包衣等功能得到最大化的发挥，可以说是当前应用比较广泛的一种制备手段，能够有效的促进制药质量的提升，让制药效率得到进一步的提高。

1 材料与仪器

伊曲康唑，药用微丸丸芯（蔗糖型，0.60～0.71μm，20090723，羟丙甲纤维素，聚乙烯吡咯烷酮K30，泊洛沙姆18，聚乙二醇，二氯甲烷，无水乙醇。流化床，智能溶出仪（ZRS-6G型，天津天大天发科技有限公司），紫外分光光度仪（UV-1750，日本岛津公司），气相色谱仪（Agilent6820，美国安捷伦公司），分析天平（BT125D，瑞士Sartorius公司），超声波仪（KS-2500，中国宁波科生仪器有限公司）。扫描电子显微镜（JSM，S-4800，日本日立公司），喷金仪（E-1010，日本日立公司），X射线粉末衍射仪（D-8ADVANCE，德国BRUKER公司）。

2 方法

2.1 伊曲康唑固体分散速释微丸的制备

2.1.1 含药包衣液的配备

精确称取伊曲康唑原料药品25g，将其溶解在250ml的二氯甲烷当中，按照处方的要求称取适量的亲水性固体分散辅料，将其溶解在250ml的乙醇当中，将以上两种溶液充分的混合在一起，摇匀，就得到了亲水载体的固体分散溶液，我们在制备的过程中也将其当做是上药包衣溶液。

2.1.2 上药包衣

精确称取药用微丸丸芯50g，将其放置在流化床底喷包衣锅的内部，按照工艺流程的要求对其进行操作和控制，就得到了亲水载体载药丸药。

2.1.3 隔离层包衣

亲水载体药丸的丸芯表面存在卡着一定的黏性，所以药丸之间比较容易产生粘结的状况，在经过研究之后发现外包PEG20000隔离层可以很好的对粘连的现象予以有效的控制。精密称取适量的PEG20000，将其用二氯甲烷进行溶解处理，之后再加入体积相同的无水乙醇进行搅拌和混合，最终制出浓度为12%的包衣溶液，精确称取适量的伊曲康唑制药的微丸，将其放在流化床当中，按照要求的参数对其开展隔离层包衣，包衣增重了3%之后就完成了伊曲康唑固体分散体速释微丸的制备工作。

2.2 溶出度

取待测样品，照《中国药典》2005年版二部附录ⅩC第二法（桨法），以盐酸溶液（9→1000）1000mL为溶出介质，经脱气处理，转速为75r·min-1，37℃，分别于15、30、45、60、75和90min取样10mL，并即时补充等温介质10mL，样品经0.45μm微孔滤膜滤过，精取续滤液5mL，置25mL量瓶中，用体积分数5%甲醇盐酸溶液（9→1000）稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另取伊曲康唑对照品25mg，精密称定，置250mL量瓶中，加甲醇50mL，40℃水浴加热使之溶解，放冷，用盐酸溶液（9→1000）稀释至刻度，摇匀，精取5mL于25mL量瓶中，用盐酸溶液（9→1000）稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照紫外-可见分光光度法，以体积分数5%甲醇盐酸溶液（9→1000）为空白对照，在254nm的波长处分别测定吸光度，计算不同时间的药物溶出量，绘制溶出曲线。

2.3 结构表征

通过扫描电子镜对微丸进行适量的选取，随机用刀片对所选取的微丸进行切割，再选择形状较好的一部分对其进行固定，在表面喷涂一层真空镀膜，再一次固定于样品槽中，接通电压，电压值为15kV，对结构表征进行检测。再取适量的药丸芯粉末，在研钵中不断研磨，直到形成细微的粉末状以后进行压实，保证平整性。与待测样品混合在一起进行测定。测定条件为衍射角范围30°～50°，管压40kV，管流40mA。

3 结果与讨论

3.1 流化床底喷包衣工艺的上药率

首先对流化床底喷包衣工艺的上药率进行观察后发现，在通常情况下，有四种亲水性固体，即聚维酮、泊洛沙姆、HPMC还有PEG，如果将这四种固体作为载体，那么应该保证其用量是主药的1.5倍以上，但是伊曲康唑具有易溶于二氯甲烷的特点，却不溶于水以及乙醇，所以在应用上述载体材料以后正好相反，可以在水与乙醇中溶解，却不能在二氯甲烷中溶解。最终决定选取的主药是二氯甲烷，而载体材料是无水乙醇。将其按照一定的比例进行混合，得到固体分散溶液，这一溶液就是制备微丸的主要包衣溶液。通过对上药率进行计算以后发现，能够保证上药率在90%以上，因此，流化床包衣工艺可以保证将去除与速释形成良好的统一，进而达到理想的上药包衣效果。

3.2 载体材料对伊曲康唑载药微丸溶出速率的影响

在对影响伊曲康唑载药微丸的溶出速率影响因素进行考察的过程中，载体材料是其中的一个重要影响因素，所以在对其进行分析时，主要是对是否能够达到预期的分散效果情况展开了详细的研究。在实验中，主要是对不同时间段，几种不同的载体材料药物累积溶出率进行了测量，将相应的溶出曲线画了出来，结果发现载体材料果然是具有一定的差异性。因为载体材料的亲水性有所不同，所以在所有的材料中，效果最为显著的是HPMCE5，在15分钟以内，其溶出量可以在80%以上，另外的三种载体材料的效果并不是十分明显，因此不具备显著的溶出效果。最差的载体材料是Poloxmer188，上述的三种材料溶出度均没有达到50%以上。通过上述的实验可以得知，应用流化床包衣制备工艺对于固体的分散与速释效果来说具有显著的意义，不同的载体材料所显现出来的溶出速率也会具有一定的差异性，在今后的制备过程中应该尽可能的选择HPMCE5作为载体材料，可以达到更加良好的效果。

结束语

本文重点对流化床包衣制备的相关工艺进行了研究，主要选取了伊曲康唑速释微丸的制备，并且对这一制备方式展开了全面的分析，实践证明，该方法具有很强的现实意义，所制得的药物表面十分光滑，并且对分散结构体的特征也能得到满足，可以说在今后的制药过程中应该进一步对这项工艺进行推广，以促进我国制药水平的进一步提升。

参考文献

[1]刘耀，刘松青.挤出-滚圆法制备微丸的研究进展[J].中国药学杂志，2008（6）.

[2]刘元江，李高，沈灵佳，刘红.微丸辅料研究进展[J].医药导报，2008（5）.