埃索美拉唑与奥美拉唑三联法清除幽门螺杆菌的临床疗效评价Δ

牛艳君，严　祥，李　莹，白仲添，吴永娜(兰州大学第一医院老年病科，兰州　730000)



埃索美拉唑与奥美拉唑三联法清除幽门螺杆菌的临床疗效评价Δ

牛艳君*，严祥#，李莹，白仲添，吴永娜(兰州大学第一医院老年病科，兰州730000)

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.01.021

摘要目的：系统评价埃索美拉唑三联法和奥美拉唑三联法对幽门螺杆菌引起的消化性溃疡的临床疗效。方法：计算机检索Cochrance Library、PubMed、EMBASE、中国生物医学文献数据库、维普中文科技期刊数据库、中国知网、万方数据库，检索时间从各数据库建库至2015年4月21日，同时辅以其他检索。收集两种三联法治疗消化性溃疡的随机对照试验(randomized controlled trials，RCT)，按照纳入标准选择文献、提取资料和评价纳入研究的方法学质量后，采用RevMan 5.3软件进行统计学分析。结果：共纳入15个RCT，4 491例患者。系统评价结果显示：两种三联法幽门螺杆菌的清除率、消化性溃疡的总有效率和无效率的临床疗效不同，差异有统计学意义。结论：埃索美拉唑三联法临床疗效优于奥美拉唑三联法，但仍需要基础研究和大样本的RCT。

关键词质子泵抑制剂； 埃索美拉唑三联法； 奥美拉唑三联法； 幽门螺杆菌； 消化性溃疡

Evaluation on Clinical Efficacy of Esomeprazole Combined with Omeprazole Triple Therapy in Clearance of Helicobacter PyloriΔ

NIU Yanjun, YAN Xiang, LI Ying, BAI Zhongtian, WU Yongna(Dept.of Geriatrics，the First Hospital Of Lanzhou University, LanZhou 730000, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To systematacially evaluate the clinical efficacy of esomeprazole triple therapy combined with omeprazole triple therapy in clearance of helicobacter pylori. METHODS: The following databases as Cochrane Library, PubMed, EMBASE, CBM, CJMD, VIP, CNKI and Wanfang database were retrieved by the computer till April 21, 2015, and the other sources were also researched. The randomized controlled trials (RCT) on two kinds of triple therapy in treatment of peptic ulcer were collected, literature was screened according to inclusive criteria, data were extracted and quality of involved studies were assessed, and then statistical analysis was conducted by using RevMan 5.3 software. RESULTS: A total of 15 RCT with 4 491 patients were included. In terms of the evaluation results, the clearance rate of helicobacter pylori in two kinds of triple therapy, the total efficiency and inefficiency of peptic ulcer were obviously different in clinical efficacy, the difference was statistically significant. CONCLUSIONS: The clinical efficacy of esomeprazole triple therapy was better than omeprazole triple therapy, but it still needs some basic researches and large sample of RCT.

KEYWORDSProton pump inhibitors; Esomeprazole triple therapy; Omeprazole triple therapy; Helicobacter pylori; Peptic ulcer

消化性溃疡主要指发生于胃和十二指肠的慢性溃疡，发病机制复杂，与多种因素有关，幽门螺杆菌(helicobacter pylori，Hp)的感染是其重要的致病因子[1]。Hp会引起胃黏膜轻微的慢性发炎，导致胃及十二指肠溃疡与胃癌，正常情况下，胃壁有一系列完善的自我保护机制，能抵御经口而入的千百种微生物的侵袭，Hp几乎是能够突破这一天然屏障的唯一元凶。Hp能够产生多种致病因子，引起胃黏膜损害，临床症状主要表现为反酸、烧心以及胃痛，病程缓慢，易反复发作[2]。根除Hp能显著降低溃疡的复发率并且能够增加溃疡愈合率。

在过去 20年内，消化性溃疡的治疗随着抑制胃酸分泌药物的进步而发生了重大变化，由过去的H受体拮抗剂发展到现在的质子泵抑制剂(proton pump inhibitors, PPI)[3]。PPI可明显减少任何刺激激发的酸分泌。奥美拉唑是一种可选择性地作用于胃黏膜壁细胞的PPI，能够有效地抑制胃酸和胃蛋白酶的分泌。埃索美拉唑为奥美拉唑的左旋异构体，通过抑制胃壁细胞的H+/K+-ATP酶来降低胃酸分泌，防止胃酸的形成。二者通常与阿莫西林、克拉霉素联合使用根除Hp，治疗及预防Hp引起的消化性溃疡，临床上称为PPI三联法[4]。其突出优点为患者依从性好、溃疡愈合迅速、症状消失快。为了客观评价埃索美拉唑和奥美拉唑三联法根除Hp的疗效，本研究观察比较两者的疗效和安全性，进行了临床数据的统计与分析。

1资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1研究类型：文献结论建立在随机对照试验(randomized controlled trials，RCT)结果的证据上，无论是否采用分配隐藏或盲法，文种不限。

1.1.2观察对象：确诊为消化性溃疡的患者，无年龄、性别及种族限制。

1.1.3干预措施：试验组采用埃索美拉唑三联法治疗，对照组采用奥美拉唑三联法治疗，分组遵循随机对照原则。

1.1.4结果测量指标：检测PPI三联法治疗后消化性溃疡的临床疗效、Hp的清除率等。

1.1.5排除标准：(1)重复性试验和报道；(2)动物试验；(3)综述性、讲座等非原始数据研究的文献；(4)发表较早、样本量较小或文章质量较低的文献；(5)学位论文或会议论文；(6)数据有误或不完整的文献。

1.2检索策略

计算机检索Cochrance Library，PubMed，EMBASE，中国生物医学文献数据库，维普中文科技期刊数据库，中国知网，万方数据库，检索时间从各数据库建库至2015年4月21日。中文检索词“埃索美拉唑”“奥美拉唑”“幽门螺杆菌”；英文检索词为“Esomeprazole[Mesh]”“Omeprazole[Mesh]”“Helicobacter pylori[Mesh]”。RCT检索策略遵循Cochrance系统评价手册5.0.2，其他检索采用主题词与自由词相结合的方式，并根据具体数据库调整，所有检索策略通过多次检索后确定。另外，补充Google Scholar、Medical maxtix等搜索引擎在互联网上查找相关的文献，追查已纳入文献的参考文献，以获取以上检索未发现的相关信息。

1.3文献筛选及资料提取

1.3.1筛选文献：文献筛选过程由两位研究者独立进行，减少相关文献的误排率，若有意见分歧可讨论解决，必要时与第三位评价员讨论协商确定。筛查过程由两位研究者交叉核对进行，列出各个数据库检索结果、根据题目和摘要排除的文献量、获取全文的文献量、阅读全文后排除的文献量及原因和最终纳入研究数量等。

1.3.2资料提取：由两位研究员各自独立地提取资料，然后相互复核，按照纳入排除标准，将纳入研究的结果和所有有价值的信息正确地收集并记录下来。提取资料主要包括：题目、作者姓名、发表日期和文献来源等一般资料，研究对象的一般情况、各组患者的基线可比性及干预措施等基本特征、结局测量指标等。

1.4方法学质量评价

按照Cochrance 5.0.2手册推荐的RCT的质量评价标准进行。评价指标包括：随机序列的产生、分配隐藏、盲法、数据缺失、选择性报道的结果、其他可能的偏倚。质量评价由两位研究者独立进行交叉核对，如遇分歧则通过第三位研究者协助解决。

1.5统计学方法

采用Cochrance协作网提供的ReMan 5.3软件进行Meta分析，计数资料采用相对危险度或比值比(relaative risk,RR)分析统计，计量资料则采用均数差(mean difference，MD)分析统计，显著性水准设计为α=0.05，二者都取95%的可信区间(confidence interval，CI)，采用I2对异质性进行定量分析，若I2>50%，则认为存在异质性。在各试验之间无临床异质性的前提下，存在统计学异质性时，则采用随机效应模式；反之，则采用固定效应模式；若存在临床异质性时，则放弃合并分析。必要时通过漏斗图来检验潜在的发表偏倚，同时为了确保Meta分析结果的可靠性，可采用不同的统计模型或去除低质量文献进行敏感性分析。

2结果

2.1文献检索结果

按照检索策略和资料收集方法，共查到相关文献856篇，利用EndNote软件去除重复文献475篇，通过阅读题名和摘要后排除研究对象和诊断方法与本研究纳入标准不符的文献234篇，初筛后符合标准的32篇文献进一步阅读全文，再经过阅读全文按纳入标准及数据完整性进行筛选，共纳入15个研究，共4 491例患者，见图1。

图1　文献检索图Fig 1　Literature retrieval diagram

2.2纳入研究的基本特征

纳入研究的基本特征见表1。

2.3纳入研究的方法学质量评价

根据Cochrance Reviewer Handbook 5.0.2RCT质量评价的随机分配原则、分配隐藏、参与人员的盲法、结果的盲法、数据的完整性、报告的选择性6条标准进行评价，见图2。

2.4纳入研究结果

2.4.1Hp的清除率：10个研究[5-14]报告了埃索美拉唑三联法和奥美拉唑三联法对消化性溃疡Hp的清除，各研究间的同质性较好(P=0.92，I2=0%)，采用固定效应模型进行分析，结果显示，埃索美拉唑三联法的Hp清除率高于奥美拉唑三联法，其差异有统计学意义[P﹤0.000 01，OR=2.14，95%CI=(-1.62,2.82)]，见图3。

表1　纳入研究的基本特征

2.4.2消化性溃疡的总有效率：9个研究[5,7,10,12,15-19]报告了两种三联法治疗消化性溃疡的总有效率，各研究间的同质性较好(P=0.30,I2=16%)，采用固定效应模型进行分析，结果显示，埃索美拉唑三联法对溃疡的总有效率高于奥美拉唑三联法，其差异具有统计学意义[P=0.000 5，OR=3.00，95%CI=(1.17，1.76)]，见图4。

图2　纳入研究的质量学评价图Fig 2　Quality evaluation diagram of included studies

图3　幽门螺杆菌清除率的Meta分析森林图Fig 3　Forest plot of the meta-analysis of helicobacter pylori clearance

图4　消化性溃疡的总有效率的Meta分析森林图Fig 4　Forest plot of the meta-analysis of total efficiency of peptic ulcer

图5　消化性溃疡的无效率的Meta分析森林图Fig 5　Forest plot of the meta-analysis of inefficiency of peptic ulcer

2.4.3消化性溃疡的无效率：6个研究[5,7,10,12,15-16]报告了两种三联法治疗消化性溃疡的无效率，各研究间的同质性较好(P=0.97,I2=0%)，采用固定效应模型进行分析，结果显示，埃索美拉唑三联法对溃疡的无效率低于奥美拉唑三联法，其差异具有统计学意义[P=0.000 1，OR=0.33，95%CI=(0.19,0.58)]，见图5。

3讨论

目前，根除Hp感染的一线治疗方案为PPI与阿莫西林和克拉霉素三联疗法。治疗消化性溃疡的关键是根除Hp，PPI对胃酸分泌具有强大的抑制作用，被公认为治疗酸相关性疾病最具疗效的药物[20]。本研究对比了埃索美拉唑与奥美拉唑联合阿莫西林及克拉霉素治疗Hp阳性的消化性溃疡的临床疗效、Hp根除率、溃疡愈合率及安全性，结果显示，埃索美拉唑的治疗效果优于奥美拉唑。埃索美拉唑口服后在小肠迅速吸收，血药浓度峰值随口服剂量呈非线性升高，口服后首关清除率低，生物利用度高，服药后血药浓度曲线下面积明显高于奥美拉唑[21]。

消化性溃疡是常见的酸性相关疾病，为了预防黏膜损伤并有效地促进黏膜病变的愈合，一般认为理想的胃内pH应控制在4.0以上。阿莫西林、克拉霉素的抗菌活性在酸性环境下降低，需要在胃液pH>4的基础上方能有效发挥抑菌和杀菌效用，快速的抑制胃酸分泌是修复溃疡黏膜的重要基础，黏膜的有效修复可减少炎症因子的侵袭而缓解疼痛，因此在联合方案中PPI的抑酸强度和速度及其作用的稳定性对整个方案的疗效起着重要作用[22]。埃索美拉唑起效快，能在短时间内迅速升高胃内pH，可以迅速稳定酸敏感抗菌药物，从而加强了在酸性环境中不稳定的抗菌药物的杀菌作用，为克拉霉素和阿莫西林提供理想的pH作用环境。同时，埃索美拉唑本身具有较强的抗菌作用，体外抗Hp活性的增加可能有助于改善其根除治疗效果[23]。

奥美拉唑是R型和S型两种光学异构体1：1的混合物。埃索美拉唑是第一个单S型异构体PPI，其光学异构特点、药代动力学特点以及几乎不受CYP2C19基因多态性影响等因素决定了其明显的抑酸优势[24]。对于消化性溃疡的患者来说，症状的缓解和溃疡的愈合均与PPI的起效时间乃至作用强度密切相关，埃索美拉唑在这方面有着强大的药理优势。和奥美拉唑相比，埃索美拉唑有更低的体内清除率、更高的血浆浓度，从而具有更强的抑酸效应[25]。在临床应用中，埃索美拉唑的疗效，个体间差异更小，无须调整药物剂量，具有良好的耐受性和安全性，费用亦较传统治疗方案降低，具有很好的成本-效果比。

综上所述， 在不良反应方面，埃素美拉唑和奥美拉唑均有较好的安全性，但在抑制胃酸分泌的速度和强度以及缓解临床症状速度方面，埃索美拉唑优于奥美拉唑，为临床治疗Hp感染的消化性溃疡较为理想的治疗方案，值得临床继续推广。

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(收稿日期：2015-07-07)

中图分类号R656.6+2

文献标志码A

文章编号1672-2124(2016)01-0054-05

#通信作者：教授。研究方向：消化系统疾病的诊疗。E-mail：yanxiang528@sohu.com

Δ基金项目：甘肃省科技重大专项项目(No.1302FKDA029)

*硕士研究生。研究方向：干细胞治疗肝硬化。E-mail：niuyj1989@163.com