几种常用中成药治疗肝纤维化研究近况

汪 涛，涂燕云，杨文凤，李岸平

（1.广西中医药大学2014级硕士研究生，广西 南宁 530001；2.广西中医药大学附属瑞康医院，广西 南宁 530011）

综 述

几种常用中成药治疗肝纤维化研究近况

汪 涛1，涂燕云2，杨文凤1，李岸平1

（1.广西中医药大学2014级硕士研究生，广西 南宁 530001；2.广西中医药大学附属瑞康医院，广西 南宁 530011）

肝纤维化（hepatic fibrosis，HF）是指肝脏细胞外基质（extracellular matrix，ECM）弥漫性过度沉积。它是许多慢性肝病的共同病理过程，几乎任何能造成肝脏损害的因素均可导致肝纤维化。肝纤维化属中医“胁痛”﹑“黄疸”﹑“积聚”﹑“臌胀”等范畴，就其病因病机及发病过程，似应命名为“肝痹”较为恰当［1］。正气不足是肝纤维化发生和发展的内在因素，湿热困阻﹑肝郁脾虚是基本病机，肝郁脾虚﹑气滞血瘀贯穿发病全过程。治疗宜扶正固本，疏肝解郁，活血化瘀，补气通络，清热化湿，促进肝细胞递转和修复，抑制肝纤维化形成［2］。

近年来研究表明，如果能给予有效的病因治疗，或直接抑制ECM的合成或促进其降解，已经形成的肝纤维化甚至早期肝硬化也可以逆转。现将常用的4种中成药抗肝纤维化研究进展综述如下。

1 复方鳖甲软肝片

北京解放军302医院研制的复方鳖甲软肝片，由鳖甲﹑赤芍﹑冬虫夏草﹑三七﹑紫河车﹑连翘﹑当归﹑莪术﹑党参﹑黄芪﹑板蓝根组成，有软坚散结﹑化瘀解毒﹑健脾益气﹑养血柔肝﹑填精补髓，扶正祛邪功效。能抑制贮脂细胞增殖，减少胶原蛋白合成，降低胶原蛋白过量沉积，对预防﹑阻断和治疗肝纤维化及早期肝硬化有特效，是中国SFDA批准的首个抗肝纤维化中成药［3］。相关动物实验发现复方鳖甲软肝片可通过多靶点干预TGF-β1蛋白表达及其信号传导途径，最终达到阻断或逆转肝纤维化［4］。孙守才等［5］在四氯化碳皮下注射加乙醇灌胃制备大鼠肝纤维化模型，随机分为病理模型组﹑姜黄素组﹑复方鳖甲软肝片组﹑γ-干扰素组，并设正常对照组。研究发现，复方鳖甲软肝片组﹑姜黄素组及γ-干扰素组大鼠肝组织中胶原纤维﹑网状纤维增生均明显轻于病理组，证实复方鳖甲软肝片具有抗肝纤维化作用。目前，临床证实复方鳖甲软肝片不仅具有抗肝纤维化的作用，同时还能够改善肝功能并延缓肝硬化的进展速度且未见明显毒副作用［6-7］。贺娟等［8］用荟萃分析系统评价复方鳖甲软肝片联合阿德福韦酯与单纯阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的有效性和安全性，共纳入8个符合标准的RCT，共739例。结果表明复方鳖甲软肝片联合阿德福韦酯能起到更好的抗CHB病毒作用，且能明显改善肝纤维化的各项指标，使HA﹑LN﹑PC Ⅲ﹑PC Ⅳ都有不同程度的改善，从而延缓病程发展。

虽然目前复方鳖甲软肝片的研究多集中于乙肝或早期肝硬化，但也有用于治疗其他相关疾病的研究。黄凌鹰等［9］将56例原发性胆汁性肝硬化（PBC）患者按照随机双盲安慰剂对照设计方法分为治疗组和对照组各28例，12个月后发现复方鳖甲软肝片联合UDCA可降低肝脏弹力硬度值，也能显著改善PBC-40皮肤瘙痒和疲劳等临床症状。用于肝癌肝动脉化疗栓塞术（TACE）后患者，复方鳖甲软肝片也可明显减轻其纤维化程度［10］。近几年，有学者用糖皮质激素联合复方鳖甲软肝片治疗间质性肺炎，结果显示，无论肺纤维化病灶吸收好转方面，还是在减少糖皮质激素的水钠储留等副作用发生方面复方鳖甲软肝片均明显优于糖质激素等西药治疗［11］。

2 扶正化瘀胶囊

扶正化瘀胶囊（上海中医药大学肝病研究所研制）由丹参﹑冬虫夏草﹑桃仁﹑松花粉﹑绞股蓝和五味子组成。现经多方向﹑多途径研究已证实扶正化瘀胶囊能多环节﹑多层次﹑多靶点干预纤维化过程，并取得较好临床疗效。陈晗等［12］研究不仅进一步证实了扶正化瘀胶囊有预防肝纤维化形成及治疗肝纤维化的作用，还证实了其能够抑制CTGF表达。李丽等［13］纳入了7个RCT，共590例慢性乙型肝炎肝纤维化患者对该药进行有效性和安全性系统评价，结果表明，扶正化瘀胶囊对血清纤维化指标透明质酸及肝脏病理纤维化分期S有明显的改善作用。特别是当疗程由3个月延长至6个月时改善更显著，且对Ⅳ-C也有一定的改善，并且无明显不良反应。多个临床研究发现扶正化瘀胶囊联合抗病毒药物治疗慢性乙肝比单用抗病毒治疗效果好，不仅可改善肝纤维化和炎症活动程度及临床症状［14］，还能提高细胞免疫功能［15］。胡敏涛等［16］研究发现肝细胞凋亡相关因子（Fas）在炎症肝脏中表达广泛，并且与肝脏的炎症程度呈密切的正相关。扶正化瘀胶囊可能通过降低肝细胞的凋亡而减轻肝脏的炎症和纤维化水平，当联合派罗欣治疗丙肝时比单用派罗欣有更为明显的改善肝脏功能和肝纤维化的作用［17］。熊去养胆酸胶囊（UDCA）联合扶正化瘀胶囊治疗原发性胆汁性肝硬化（PBC），可强化UDCA的作用，加快抗肝纤维化及肝功能改善，优于单用UDCA［18］。吴爱明等［19-20］研究发现扶正化瘀胶囊能够改善心肌缺血，缩小心肌梗死范围，抑制心肌胶原表达，除能用于肝纤维化的治疗外，还能用于防治心肌梗死后心肌纤维化，抑制左室重构并能提高心功能。刘雨欣［21］研究发现扶正化瘀胶囊能部分改善心肌梗死大鼠心肌缝隙连接蛋白CX43的重构，并能提高模型动物诱发室颤的阈值，缩短室颤持续时间。这些研究将为辅助治疗心律失常，心肌梗死等奠定了基础，有待进一步研究。

3 安络化纤丸

安络化纤丸主要成分为地黄﹑三七﹑水蛭﹑牛黄﹑大黄﹑僵蚕等，主要功效为健脾养肝﹑凉血活血﹑软坚散结，具有疏通肝脏血流﹑消除肝脏炎症﹑促进肝纤维降解和吸收的作用，故可用于治疗慢性肝炎﹑早中期肝硬化。有研究发现安络化纤丸对小鼠肝纤维化具有良好的治疗作用，其作用机制可能与降低肝组织匀浆TIMP-1浓度以及血清HA﹑LN﹑PC Ⅲ﹑Ⅳ-C水平有关［22］。王佳坤等［23］对653例用恩替卡韦联合安络化纤丸治疗效果进行系统评价，发现两药联合可以明显改善肝纤维化4项指标和丙氨酸转移酶，但对减轻脾脏肿大程度和门脉高压﹑提高血清白蛋白（Alb）含量﹑降低总胆红素（TBIL）含量作用不明显。田发勋等［24］用安络化纤丸联合复方甘草酸苷片治疗非酒精性脂肪肝性肝炎（NASA）132例，与132例单用复方甘草酸苷片治疗作为对照。结果治疗组在临床症状消除﹑肝功能及血脂改善，以及肝（脾）CT比值改善等方面显著优于对照组。黄志杰等［25］研究发现恩替卡韦联合安络化纤丸治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎肝纤维化不仅能够改善肝纤维化程度，减慢肝纤维化进程，还能提高HBV-DNA转阴率。有学者将安络化纤丸联合抗结核药治疗结核性胸膜炎，结果联合用药比单用抗结核药疗效明显增高［26］。这类报道较少，还需大样本临床观察进一步证实。

4 大黄䗪虫丸

大黄䗪虫丸具有活血破瘀﹑软坚散结﹑清泄湿热和解毒功效。研究表明，恩替卡韦联合大黄䗪虫丸可改善和修复肝脏损伤，抑制纤维增生，防止肝纤维化［27］。两种药物联合应用，既有抗病毒﹑减轻炎症活动和改善微循环的功效，又能防止和改善肝纤维化。研究发现，无论是血清肝纤维化指标还是肝组织病理改善，此两种药物联用运用疗效均优于单用大黄䗪虫丸或单用恩替卡韦。长期联合应用可能减少和防止肝脏失代偿以及肝硬化的发生。王冲［28］用大黄䗪虫丸治疗非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）135例，随机分为对照组65例和治疗组70例，两组均给予常规治疗，对照组口服护肝片，治疗组口服大黄䗪虫丸，疗程24周。结果治疗组ALT﹑TBIL﹑TG﹑CH﹑CHO值降低，B超声像图改善优于对照组（P＜0.05）。

2011年版《非酒精性脂肪性肝病的中西医结合诊疗共识意见》［29］中亦把大黄䗪虫丸作为治疗非酒精性脂肪性肝病的推荐药物。蔡世军［30］用大黄䗪虫丸联合复方盐酸阿米洛利治疗肝硬化腹水12例，同时行一般降酶护肝利尿治疗，疗程1个月，共治疗2～3个疗程，总有效率83%。周利［31］用大黄䗪虫丸联合奥沙利铂及吉西他滨方案治疗HCC60例，随机分为对照组和治疗组各30例，两组均用GEMOX方案，治疗组加用大黄䗪虫丸。结果治疗组总有效率﹑生活质量改善率优于对照组（P＜0.05），治疗组不良反应发生率低于对照组（P＜0.05）。

大黄䗪虫丸除了有明显抗肝纤维化作用以外，还有抗动脉粥样硬化﹑抗肿瘤等作用。张艳慧等［32］用高脂饲料喂养，建立大鼠AS模型，用大黄䗪虫丸灌胃12周后，结果显示该方可降低TC﹑TG﹑LDL，升高HDL，同时升高血清NO含量，降低ET含量，说明其可调节血脂，改善内皮细胞功能，保护血管内皮，从而发挥抗动脉粥样硬化的作用。李晓［33］用大黄䗪虫丸治疗继发性闭经临床疗效肯定，不良反应小。杨勤龙［34］用大黄䗪虫丸为主加减治疗证属“五劳极虚﹑内有干血”的各种晚期恶性肿瘤，部分患者病情明显改善，生存质量提高。

5 小 结

中药复方所具有多成分﹑多环节﹑多靶点调节的作用特点，但中药复方的成分复杂，完全阐明其作用机制及有效成分尚需进一步研究。目前研究多集中在关键细胞因子及相关信号通路，很少从肝纤维化发展各个阶段﹑不同层面进行综合性的研究。因此，应进一步开展随机对照﹑双盲﹑大样本﹑多中心临床试验研究，以明确作用机制，提高治疗效果。

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1004-2814（2016）11-1143-03

2016-07-06