难治性胃食管反流病患者食管动力学特点及发病原因研究进展

赵本田，王红

(遵义医学院附属医院，贵州遵义563003)



·综述·

难治性胃食管反流病患者食管动力学特点及发病原因研究进展

赵本田，王红

(遵义医学院附属医院，贵州遵义563003)

难治性胃食管反流病(RGERD)是由于胃食管反流病(GERD)患者对标准的质子泵抑制剂(PPIs)治疗方案出现抵抗，其发病机制及临床特点尚未明确，目前临床尚无有效治疗方法。RGERD患者存在食管下括约肌(LES)长度变短、LES静息压降低、食管体部收缩前沿速度(CFV)升高、总反流次数及弱酸反流(pH值4～7)次数增多。LES长度和静息压降低是导致RGERD患者治疗后复发的重要因素。LES松弛参数4s整合松弛压(4s IRP)≥15 mmHg即可判断为LES松弛不良，LES松弛障碍可能是反流性食管炎患者出现PPIs抵抗的重要原因。RGERD气体和气液混合反流可能是GERD患者出现复发的重要原因。

难治性胃食管反流病；食管动力学参数；食管形态学参数；LES松弛参数；食管体部蠕动参数；复发原因

胃食管反流病(GERD)是常见的胃肠动力性疾病之一，反流和烧心为其特异性临床表现[1]。研究认为，反流主要与食管下括约肌(LES)功能异常、食管动力障碍、胃排空能力障碍等有关[2,3]。近年GERD发病率逐年升高，质子泵抑制剂(PPIs)是目前治疗GERD最有效、安全的药物，是治疗GERD的首选药物。但10%～40%的GERD患者PPIs治疗8～12周后，反流和(或)烧心等症状缓解不明显[4]，即难治性胃食管反流病(RGERD)。RGERD的发病机制尚未明确，临床认为可能与患者应用 PPIs 的依从性不佳、夜间酸突破、弱酸反流、非酸反流、食管高敏感等有关，超过半数的RGERD患者存在食管动力障碍，其主要表现形式是食管蠕动减弱[5]。现将RGERD食管动力学特点及发病原因综述如下。

1 RGERD的食管动力学特点

1.1 形态学参数 食管上括约肌(UES)是位于咽部和食管入口连接处的功能性括约肌，可避免食管内的反流物进一步进入口腔和呼吸道，与RGERD的食管外症状的发生有关。王伟岸等[6]发现，RGERD患者与非RGERD患者的UES静息压分别为(40.3±35.5)、(51.2±38.5)mmHg，与咽部协调性分别为46%和50%，因此，RGERD患者与非RGERD患者的UES食管形态学参数相比，UES静息压显著低于非RGERD患者，而二者的咽部协调性均较好，UES静息压降低是患者出现食管外症状的重要原因。LES是位于食管和胃连接处的功能性括约肌，LES长度27～48 mm，其静息压(9.75～29.25 mmHg)略高于胃内压，其与胃内形成的压力差在胃食管反流中起屏障作用，LES长度和静息压降低是导致RGERD患者治疗后复发的重要因素，且LES松弛还与一过性反流(TLESR)的发生有关[6～8]。RGERD患者LES长度短于非RGERD患者、LES静息压低于非RGERD患者。

1.2 LES松弛参数 LES松弛参数包括食团内压(IBP)和4s整合松弛压(4s IRP)。IBP是一个单独的压力带，位于胃食管连接处和远端的输送环之间，分布于胃食管连接处上方2 cm用来测量远端收缩波边缘和胃食管连接处(EGJ)之间的压力，据此压力可用来鉴别功能性EGJ梗阻，是评价食物在食管内输送功能的主要指标。EGJ压力主要由食管下括约肌张力及膈肌张力组成，食管下括约肌张力随吞咽动作进行变化，而膈肌张力主要受呼吸运动影响，不随吞咽动作发生改变。4s IRP主要是收集LES在吞咽过程中达到最低压力4s内的平均值，而将吞咽过程中膈肌产生的压力排除在外，4s IRP≥15 mmHg即可判为LES松弛不良[9]。李思愉等[10]研究发现， RGERD患者、非RGERD患者及健康体检人群间4s IRP的差异无统计学意义，且三者4s IRP均在正常范围内(<15 mmHg)，说明4s IRP与GERD患者出现PPIs抵抗无关。左赞等[11]研究发现，RE组IRP值明显低于NERD和症状-反流无关联组，而且IRP在NERD及症状-反流无关联组之间无差异，表明LES松弛障碍可能是RE患者出现PPIs抵抗的重要原因，进一步推测其可能与RGERD患者食管炎症程度存在一定联系。

1.3 食管体部蠕动参数 包括远端收缩积分(DCI)和收缩前沿速度(CFV)。DCI是主要评估食管平滑肌收缩的强弱，有研究[9]指出，DCI在RGERD及非RGERD中无明显差异，说明食管平滑肌收缩的强弱与RGERD的发生无关。CFV是计算食管收缩波处于等压力时其两个顶点连线之间的平均斜率，通常其斜率小于10 cm/s。有报道[10]称，RGERD患者存在 CFV值升高，RGERD患者CFV为(5.1±1.8) cm/s，非RGERD患者CFV为(3.91±1.00)cm/s，虽然其二者均在正常范围(<10 cm/s)，但当CFV越低时，食管蠕动越慢，使得酸暴露在食管中的时间较长，食管廓清能力低下。说明食管蠕动功能与GERD患者出现PPIs抵抗无明显相关性。左赞等[11]进一步研究发现，部分RGERD患者存在食管蠕动功能障碍，所以，需进一步研究证实食管蠕动障碍在RGERD患者发病中的影响。

2 RGERD的发病原因

2.1 弱酸反流与非酸反流 目前多数研究将反流物pH值<4定义为酸反流，pH值4～7的反流定义为弱酸反流，将非酸反流的PH值定为>7[12]。传统的观念认为，酸反流是GERD患者的主要反流形式，是引起患者症状及并发症的主要原因。弱酸反流是RGERD患者的主要反流形式，并且弱酸反流与RGERD患者症状表现出了明显的相关性。Boeckxstaens等[13]系统性分析表明，未使用过PPIs的患者当中，弱酸反流发生率约占37%，而在使用过标准PPIs方案的患者当中，弱酸反流发生率高达80%，这个比例在RGERD患者当中也明显高于非RGERD患者。国内相关研究[14]结果显示，RGERD患者当中，即使处于PPIs治疗间歇期，弱酸反流仍然是主要的反流形式，占所有反流事件的58.3%，虽然低于国外的文献报道，但是依旧体现了弱酸反流在RGERD当中的高发生率。虞阳等[15]也得出相似结论。弱酸反流会对患者的食管造成损伤，导致患者胃食管病变难以治愈，使GERD成为RGERD，弱酸反流也是RGERD患者出现食管外症状的主要原因，这也是以食管外症状为主的患者在RGERD中所占比例较高的原因之一[16]。通过对RGERD反流特点的深入研究，RGERD与非RGERD之间反流的差异主要集中在非酸反流及弱酸反流上，这也体现了二者在本病发病中的影响。

RGERD患者的不典型症状占了较高的比例，RGERD患者的所有症状中，61.1%为不典型症状。尽管患者主诉的症状复杂多样，但并不是所有的症状都与反流事件相关，30%～40%的症状与反流事件相关[17]。并且，典型和不典型症状与不同类型反流事件的相关性也存在显著差异，相关研究[14]提示不典型症状与弱酸反流有更高的相关性；不典型症状中，弱酸反流相关症状的比例10%～20%，显著高于典型症状中的5%。有研究[18]提示，PPIs治疗对于典型症状的缓解有显著效果，但对不典型症状的疗效却非常有限，不典型症状与弱酸反流有更高的相关性，考虑到PPIs治疗无法有效控制弱酸反流事件，这可能也是不典型症状对PPIs应答不佳的原因之一。

部分学者提出，RGERD患者中非酸反流在总反流中所占的比例明显高于其他性质的反流，这也可能是GERD患者对PPIs无效的一个原因[19]。传统观念认为非酸反流的主要反流物质就是胆汁，但随着PH检测的临床应用以及对反流物中胆汁酸的检测，发现胆汁反流与检测到的弱碱反流之间无明显关联，而且胆汁反流往往与酸反流伴随出现，目前认为胆汁反流与弱碱反流均归属于非酸反流，胆汁反流与弱碱反流是两个独立的反流分型，由于非酸反流的主要类型是胆汁反流，故以往将非酸反流与胆汁反流混为一谈。虽然目前RGERD的发病机制主要集中在非酸反流和弱酸反流上，但是相关研究指出，通过延长pH检测的时间，可以发现制酸不足仍是部分患者复发的重要原因，对于这一部分患者加强制酸可使其获得满意的效果[20]。通过对RGERD患者反流物pH值分析后发现，RGERD与非RGERD之间反流的差异主要集中在非酸反流及弱酸反流上，也体现了二者在本病发病中的重要作用。

2.2 气体及气液混合反流 在阻抗技术应用于本领域以前，对反流物的了解局限于液体反流，并且认为液体反流是引起症状的主要原因。而随着阻抗技术的广泛应用，人们借助它能够更精确得分析反流事件，从而发现相当程度的气体成分也参与了反流物的组成，并且这部分气体成分在引起症状方面也有重要作用[21]。Bravi等[22]研究发现，RGERD患者进餐时会吞咽更多的气体，以及更多的餐后气液混合性反流。而且Bredenoord等[23]的研究也表明，单纯的气体反流，即使不含任何固体或液体成分，也可以引起诸如烧心等典型的症状。这可能是由于食管壁黏膜不但存在有化学感受器，而且还有机械感受器，混合性反流由于含有不同程度的气体成分，使反流物的体积要大于液体反流，导致食管扩张，使食管壁的机械感受器受到刺激，从而反流事件被食管感知而出现症状。王伟岸等[24]研究发现，在气体和液气混合反流次数方面，RGERD患者的反流次数明显高于非RGERD患者，而液体反流次数在二者中无明显差异，这一结果与虞阳等[15]得到的研究结论相同。以上的研究结论表明，RGERD患者与非RGERD患者反流物的物理性质具有一定的差异，气体和气液混合反流可能是GERD患者出现复发的重要原因。

综上所述，RGERD的发病原因主要体现在LES长度变短、LES静息压降低、食管体部CFV升高、总反流次数及弱酸反流(pH值4～7)次数增多。LES长度和静息压降低是导致RGERD患者治疗后复发的重要因素。LES松弛参数4s IRP≥15 mmHg即可判断为LES松弛不良，LES松弛障碍可能是反流性食管炎患者出现PPIs抵抗的重要原因。RGERD患者气体、气液混合反流及弱酸反流可能是GERD患者出现复发的重要原因。

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