宫颈癌发病机制研究进展

周文超

(山西职工医学院，山西 太原 030012)



·综 述·

宫颈癌发病机制研究进展

周文超

(山西职工医学院，山西 太原 030012)

宫颈癌是女性常见的恶性肿瘤之一，其发病率仅次于乳腺癌，位于女性恶性肿瘤的第二位，严重威胁女性生命健康。宫颈癌发病机制较为复杂，除人乳头瘤样病毒(human papillomavirus,HPV)被认为是宫颈癌最主要的致病因素外，相关的癌基因激活及抑癌基因失活、内源性因素和外源性因素等也是影响宫颈癌发生 的重要因素。本文对近年来国内外研究宫颈癌的发病机制进行综述，以期对宫颈癌的治疗有更进一步的认识。

宫颈癌；HPV；Survivin基因；微小核糖核酸

宫颈癌是女性常见的恶性肿瘤之一，严重威胁女性的生命健康。有研究显示[1]，宫颈癌的全球发病率为11.7%，而发展中国家的发病率占85%。全球每年有约50万宫颈癌新发病例，我国每年新发病例约为10万，占全世界新发病例的1/5[2]。近年来，随着社会的发展、生活习惯的改变以及宫颈癌的筛查，在一定程度上减少了宫颈癌的发生，但是宫颈癌的发病率仍居高不下，并有年轻化的趋势[3]。从发病情况来看，宫颈癌的发病是一个复杂、多步骤的过程，一般先由正常的宫颈上皮向宫颈上皮内瘤变转化，进一步发展为浸润性宫颈癌，目前已有多项研究显示，宫颈癌的发病与病毒感染、性活跃、性生活过早、早年分娩、多产等多种因素有关。但是对于宫颈癌的具体发病机制尚不十分明确，本文从基因学角度就近年来国内外对宫颈癌发病机制的研究进展进行综述，现报告如下。

1 HPV感染及发病机制

人乳头瘤状病毒(human papillomavirus,HPV)为一种双链环状DNA病毒,具有高度组织特异性和宿主特异性。由于几乎所有宫颈癌患者都可检出HPV，并且国内外学者已就二者的关系进行了大量的研究且取得了许多证据，因此，HPV感染是目前公认的宫颈癌的主要致病因素。根据HPV病毒致病力大小将其分为高危型和低危型。高危型病毒,如HPV -16、18 等,主要导致宫颈上皮内高度瘤样病变和宫颈癌的发生,近年来还发现其与头颈部鳞癌、食管癌、乳腺癌、肺癌(特别是对于不吸烟的女性肺癌患者)等密切相关。

细胞癌变是由癌基因激活和抑癌基因失活导致的，有研究表明，特定型别的HPV与宫颈癌患者癌基因的激活及抑癌基因的失活有某种程度的关联，即为宫颈癌的分子致病基础。Nucci 等[4]检测宫颈癌患者HPV感染的情况及癌基因的活化状态，结果表明，其多为HPV16型和HPV18型及其两型混合感染，其中65%的宫颈癌患者可见一个或多个癌基因活化。目前研究中发现的癌基因C-erbB-2、C-myc 等以及抑癌基因P53、Rb等均与宫颈癌有着密切关联。P53基因能够抑制生物体内的正常细胞转变成为癌细胞，是至今为止发现的与人类癌瘤关联度最密切的基因。P53基因的作用是实时监控细胞DNA的完整性，当细胞DNA受到损害时，它会立即与DNA的相应结合部位结合，从而发挥起特殊转录因子的功能，使P21基因转录活化，细胞停滞于G1期，使解链酶活性降低。P53还会与复制因子A相互作用，参与DNA的修复与复制。如果修复过程失败，P53基因即启动程序性凋亡过程，从而诱导细胞自杀，阻止有癌变倾向的突变细胞的生成，进一步防止细胞恶变。因而P53基因也被称为“基因卫士”，在子宫颈癌早期的预防中起到卫士作用。Rb基因是一种肿瘤抑制基因，它对控制驱使细胞进入分裂过程具有一定作用。研究证实HPV的E6和E7蛋白具有细胞恶性转换功能，能使抑癌基因失活。具体机制为：HR-HPV16、HPV18编码的E6蛋白可与抑癌基因P53结合使其降解失活； 而HR-HPV16、HPV18编码的E7癌蛋白则可与抑制基因Rb结合，使Rb基因无法扣留转录因子E2F，从而使其释放后启动细胞周期相关蛋白转录[5]，因此，HPV病毒的E6和E7蛋白可分别使P53通路(P14-MDM2-P53-P21)和Rb通路p16-CyclinD1-Cdk4/6-Rb-E2F)的抑癌基因失活，导致宫颈癌的发生[6]。

另外有研究还发现，在宫颈癌发病过程中，HPV不但能够降解和灭活P53与Rb基因，而且还可使其他的一些抑癌基因发生失活和异常、基因突变、染色体变异等分子遗传学改变，从而导致了宫颈癌的发生。C-erbB-2基因是一种细胞来源的原癌基因，在多种肿瘤中均有C-erbB-2及其蛋白产物(P185)的过度扩增与表达。C-erbB-2蛋白表达程度与宫颈癌病理学分级密切相关，Narisawa等[7]对79例宫颈癌患者研究发现，I、Ⅱ和Ⅲ级临床分期的C-erbB-2阳性检出率分别为33.33%、38.46%及51.61%，各期的表达具有显著性差异。同时，目前普遍认为C-erbB-2蛋白表达还与肿瘤浸润程度、肿瘤复发等有关，可作为判断宫颈癌预后的一个独立指标。C-myc基因具有使细胞无限增殖的功能，其可促进细胞分裂、参与细胞凋亡。它与多种肿瘤的发生发展相关，其蛋白表达水平可随临床分期和病理学分级递增而升高。C-myc是一个重要的原癌基因，其编码的蛋白质在发育不良的细胞中表达更为活跃。

2 微小核糖核酸与宫颈癌相关性

随着分子生物学的进一步发展，人们对于核酸在疾病发生、发展中的意义有了进一步的认识，越来越多的实验表明microRNA在肿瘤发生发展过程中发挥着重要作用，它参与许多重要的生物过程，如细胞生长、凋亡、病毒感染和癌症发展。microRNA于1993年被Lee等发现，其首先克隆了一个线虫突变体基因，其不编码任何蛋白质，但可转录成具有发夹结构前体RNA，在某种机制下又可被加工成长度约20个核苷酸的RNA，随后，近300个相似的新基因被相继发现，并将它们统一名为microRNA[8]。

microRNA普遍存在于多细胞生物中，而且数量可观，约占整个基因组基因总数的2%，对生物体诸多生命现象起重要的调控作用。microRNA在生物进化过程中高度保守，并已被证实参与和调控包括个体发育，细胞增殖、分化、凋亡，能量代谢，机体代谢(脂类代谢、激素分泌)等在内的多种生理过程[9]，以及心血管疾病、神经系统疾病、糖尿病、病毒感染、恶性肿瘤(肺癌、白血病)在内的多种疾病发生过程。

microRNA通过碱基互补序列识别、结合靶mRNA的3’端非翻译区(3’UTR)，执行生物学行为[10]。一般与靶基因mRNA的3’UTR完全或不完全互补配对，在转录后水平通过序列特异性翻译抑制或mRNA裂解来调控基因表达。microRNA调控着肿瘤的分化、增殖、凋亡、侵袭、转移及耐药等多种生物学行为，发挥类似于原癌基因或抑癌基因的作用：其中在肿瘤中表达水平上调，呈现过表达状态的microRNA即被看作是发挥原癌基因作用的microRNA；反之，在肿瘤中表达水平下调，呈现低表达状态的microRNA即被看作是发挥抑癌基因作用的microRNA。其参与肿瘤生成的作用机制可能包括：激活癌基因或沉默抑癌基因、调控凋亡基因、细胞黏附、诱导血管生成、增强肿瘤细胞侵蚀能力等[9]。研究者们发现，致瘤病毒在感染人体的过程中表达特定的microRNA谱，HPVl6整合位点2．5 Mb的范围之内有近半数microRNA基因[10]。Vasudevan等[11]对宫颈癌患者的标本进行研究，发现HPV整合位点附近有53个microRNA基因，出现频率为78．3%，其中39个曾被报道与肿瘤相关，25个曾被报道出现在宫颈癌组织中。到目前为止，在人类已经有700多种microRNA被证实，且每一种microRNA都是以mRNA为标靶。研究者们已证实在白血病、乳腺癌、肺癌等多种肿瘤中发现特异性的microR-NA表达谱[12]。研究表明宫颈癌患者血清中microRNA-218表达下降，microRNA．218可减少对LAMB3抑制，从而促进肿瘤侵犯[13，14]，宫颈癌患者血清中microRNA-21表达升高，通过抑制PDCD4促进肿瘤生长[15]，宫颈癌患者血清中microRNA-214表达下降，通过MEK3和JNKl抑制肿瘤增殖[16]，宫颈癌患者血清中microRNA．34a表达下降，E6直接或间接下调microRNA-34a[17]。

3 宫颈癌的其他相关因素

最新的研究表明，在宫颈癌的发病机制方面，除上述一些主要机制外，还有一些其他相关因素也可导致宫颈癌的发生，如端粒酶、转化生长因子等。端粒酶在保持基因组完整、端粒稳定、细胞的潜在继续增殖能力和长期活性等方面都发挥着举足轻重的作用。正常人体组织中端粒酶的活性被抑制，但在肿瘤中则会被再次激活，同时端粒酶也可能参与细胞的恶性转化。HR-HPV感染者的HPV16、HPV18的E6、E7蛋白会引起抑癌基因P53失活，在一定程度上使得宫颈上皮细胞凋亡减少，同时也可以激活端粒酶，使宫颈上皮细胞增殖增加，导致CIN及宫颈癌的发生。所以端粒酶的激活是HR-HPV感染宫颈组织后由CIN向宫颈癌转化过程中的核心步骤。此外,HPV16连接酶链反应(LCR)区域还含有一定的皮质激素受体反应元件，而皮质激素能够上调HPV的E6、E7的蛋白表达，故而端粒酶、HPV和皮质激素在宫颈癌致病因素中可能起到了协同作用。

转化生长因子-β(Transformation growth factor beta,TGF-β)是一种多功能蛋白质，对多种细胞的生长、分化、凋亡和免疫调节等功能都具有一定的影响。正常宫颈上皮→CINI→CINII→CINIII这一转化过程中，转化生长因子-β的表达逐渐下降，在宫颈癌细胞中转化生长因子-β呈过度表达。这说明其在宫颈癌致病进程中起到了双重作用，而这种表达的改变则是HPV感染宫颈癌的重要致病机制。HPV16 E6和E7蛋白在癌前病变早期先降低转化生长因子-βmRNA的表达，使得转化生长因子-β在解除对E6、E7的抑制效应的同时，也丧失了对E6和E7，P53和pRb结合的降调能力。接着，宫颈癌细胞对转化生长因子-β的生长抑制作用产生了耐受效应，继而又导致转化生长因子-β水平的升高，而转化生长因子-β既可以直接促进肿瘤细胞生长和肿瘤形成，还可使局部免疫抑制效应增加，帮助肿瘤逃避免疫监视，最终造成宫颈癌的发生[18]。

近年来，研究人员又发现趋化生长因子相关的癌基因(Growth-related oncogene,GRO)以及单核细胞趋化蛋白(MCP-1)与宫颈癌的发生具有一定关联性，研究显示二者在宫颈癌组织中表达增强，说明其极有可能参与了宫颈癌的形成过程，不仅如此，GRO的存在还可能影响到宫颈癌的转移。大量事实已证明，趋化因子很可能在宫颈癌的发生、发展、侵入和转移过程中发挥了至关重要的作用[19]，同时，趋化因子也将被作为一种新的肿瘤治疗靶点[20]。

综上所述，宫颈疾病的发生是一个长期的连续的过程，从宫颈上皮内瘤变(CIN)早期到原位癌，再到早期浸润癌，最后是浸润癌。其发生、发展是多因素的、多途径的，除外主要致病因素HPV感染，还与早期组织微环境的缺氧、癌基因突变等因素共同作用相关。只有了解其主要详细的发生机制，才能够在宫颈癌变早期的诊断、靶向治疗的选择、阻断癌变的发展，以及预后的判断做出更有意义的选择。

[1] Cuzick J，Arbyn M，Sankaranarayanan R，et a1．Overview of human papillomavirus-based and other novel options for cervical cancer screening in developed and developing countries[J]．Vaccin，2008，26(10):29-41.

[2] Valdespino VM，Valdespino VE．Cervical cancer screening：state of the art[J]．Curr Opin Obstet Gynecol，2006，18(1)：35-40．

[3] Baussano I，Ronco G，Segnan N，et a1．HPV-16 infection and cervical cancer： modeling the influence of duration of infection and precancerous lesions[J]．Epidemics,2010,2:2l-28．

[4] Nucci Marsia R,Crum MD,et al.Redefining early cervical neoplasia:recent progress[J].Advances in Anatomic Pathology,2007,14(1):1-10.

[5] Fiedler M,Mfiller-Holzner E,viertler HP,et al.High level HPV-16 E7 oncoprotein expression correlates with reduced pRb-levels in cervical biopsies[J].FASEB J,2004,18(10):1120-1122.

[6] 陈良凤.HPV16 E6、 E7介导GSK3p通路对宫颈鳞癌 细胞生物学行为的影响及其作用机制研究[D].西安：第四军医大学，2015.

[7] Narisawa SM,Handa k,Yugawa T,et al.HPV16 E6-mediated stabilization of ErbB2 in neoplastic transformation of human cervical keratinocytes[J].Oncogene,2007,26(21):2988-2996.

[8] Pasquinelli AE，Reinhart BJ，Slack F，et a1．Conservation of the sequence and temporal expression of let-7 heterochronic，regulatory RNA[J]．Nature，2000，408(6808)：86-89．

[9] Berezikov E，Guryev V，van de Belt J，et a1．Phylogenetic shadowing and computational identification of human microRNA genes[J]．Cell，2005，120(1)：21-24．

[10] Xie Z．Piecing the Puzzle together：genetic requirements for MicroRNA biogenesis in Arabidopsis thaliana[J]．Methods Mol Biol，2010，592：1-17.

[11] Vasudevan S，Tong Y，Steitz Jm．Switching from repression to activation：MicroRNAs can up-regulate translation[J]．Science，2007，318(5858)：1931-1934．

[12] 夏 薇.YmiR-32调节E3泛素连接酶的鉴定及在乳腺癌中的功能研究[D].广州：南方医科大学，2014.

[13] 王 元.MicroRNA-218通过促进细胞凋亡增强宫颈癌放疗敏感性[D].苏州：苏州大学，2015.

[14] Martinez I，Gardiner AS，Board KF．et a1．Human papillomavirus type 16 reduces the expression of microRNA-218 in cervical carci．noma cells[J]．Oncogene，2008，27(18)：2575-2582．

[15] Yao Q，Xu H，Zhang QQ，et a1．MicroRNA一2l promotes cell proliferation and down-regulates the expression of programmed cell death 4(PDCD4)in HeLa cervical carcinoma cells[J]．Biochem Biophys Res Commun，2009，388(3)：539-542．

[16] Yang z，Chen S，Luan x，et a1．MicroRNA一214 is aberrantlv expressed in cervical cancers and inhibits the growth of HeLa cells[J]．IUBMB Life，2009，61(11)：1075-1082．

[17] 方 芳.MiR-145, miR-34a及Bc1-2蛋白在不同宫颈病变中的表达及临床意义[D].乌鲁木齐：新疆医科大学，2016.

[18] Denise NH,Floriana L,Daniel W,et al.Immune responses induced by lower airway mucosal immunization with a human papillomavirus type16 virus -like partical vaccine[J].Vaccine,2005,23(28):3634-3641.

[19] Mutoh H,Sashikawa M,Hayakawa H,et al.Monocyte chemoattractant protein-I is generated via TGF-beta by myofibroblasts in gastric intestinal metaplasia and carcinoma without H.Pylori infection[J].Cancer Sci,2010,101(8):1783-1789.

[20] 张 怡,阮正英,叶佩卿.趋化因子GROα、MCP-1在宫颈癌发病机制中的作用[J].中国现代医生,2013，51(19):60-62.

本文编辑：王知平

Advances inthe Pathogenesis of Cervical Cancer Research

ZHOU Wenchao

(ShanxiMedicalCollegeofContinuingEducation,Taiyuan030012,Shanxi,China)

Cervical cancer is one of the women's common malignant tumors, located in the second female malignant tumor as a serious threat to women's life and health. Its incidence is second only to breast cancer. The pathogenesis of cervical cancer is rather complicated. Besides human papillomavirus,HPV is considered to be outside the main pathogenic factor of cervical cancer. There are elevant oncogene activation and tumor-suppressor gene inactivation endogenous and exogenous factors. In this paper, the research at home and abroad in recent years on the pathogenesis of cervical cancer are reviewed so as to further understand the treatment of cervical cancer.

cervical cancer; survivin gene; microRNA

周文超，女，助教，从事妇产科教学工作

R737.33

B

1671-0126(2016)06-0055-04