糖皮质激素在急性呼吸窘迫综合征患者中的应用

张靖雯，陈复辉



糖皮质激素在急性呼吸窘迫综合征患者中的应用

张靖雯，陈复辉*

哈尔滨医科大学附属第二医院，哈尔滨 150086

[摘要]急性呼吸窘迫综合征(Acute respiratory distress syndrome，ARDS)是由多种原因引起的急性进行性呼吸衰竭，虽然目前对其发病机制以及治疗手段的研究已经取得了一些进展，但是发病率和病死率仍较高。糖皮质激素因其强大的抗炎作用早已应用于ARDS，但由于临床给药时机、给药剂量及疗程不同，糖皮质激素对ARDS的治疗作用一直存在争议。本文就糖皮质激素在ARDS患者中的应用作一综述。

[关键词]急性呼吸窘迫综合征；炎症；糖皮质激素

0　引言

急性呼吸窘迫综合征(Acute respiratory distress syndrome，ARDS)是由于严重感染、休克、创伤及烧伤等非心源性的各种肺内外致病因素引起的急性进行性呼吸衰竭，临床表现为急性呼吸窘迫、顽固性低氧血症和非心源性肺水肿，肺部影像学表现为非均一性的渗出性病变。从最初描述ARDS至今已接近50年，在这段时间里，已有大量关于其病因、流行病学、支持治疗和远期疗效的研究。然而，药物治疗ARDS的效果一直不理想，ARDS的发病率、死亡率和医疗保健成本仍然很高[1]。除了糖皮质激素，没有证据表明其他药物能够独立治疗ARDS并降低其死亡率。然而糖皮质激素治疗ARDS患者的使用时机、剂量和疗程的选择以及并发症等问题，国内外虽有相当多的研究报道，但大部分为独立研究，且各项研究结论之间存在颇大争议[2-3]。现就糖皮质激素在ARDS患者中的应用方法及观点综述如下。

1　ARDS的发病机制

ARDS的早期组织学显示肺间质及肺泡水肿，中性粒细胞等炎性细胞浸润肺泡腔，肺泡上皮细胞损伤，肺泡基底膜被剥蚀，透明膜形成。在上皮细胞间失调的炎症反应是ARDS发病机制的关键驱动力。肺泡巨噬细胞释放促炎细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-1β、干扰素(IFN)-γ、IL-8等，使血管通透性增加，内皮屏障失去正常功能，促进肺泡细胞死亡[4]。在集体对抗炎症损伤的过程中，关键的平衡机制如内源性糖皮质激素的分泌和抗炎细胞因子的释放均不堪重负[5]。相关研究已证明，由肺泡间隔的细胞因子含量反映的肺炎症应答，和由血清中细胞因子水平衡量的全身炎症反应程度，与ARDS的严重程度及预后相关[6-7]。ARDS的初始阶段后，随着渗出液吸收、浸润细胞清除、肺泡屏障及上皮增殖功能的修复，病情出现快速恢复。然而，有些ARDS患者在恢复的同时，会并发持续性炎症和纤维增生。肺泡和细胞间隙中成纤维细胞的增殖导致胶原沉积和纤维化[8]。

2　糖皮质激素治疗ARDS的作用机制

糖皮质激素是有效的抗炎药，主要通过结合细胞浆中的糖皮质激素受体形成糖皮质激素受体复合物发挥作用。糖皮质激素受体复合物可以调节糖皮质激素反应元件如核转录因子κB(NF-κB)、活化蛋白C，以及下调许多促炎细胞因子的水平，如TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-2、IL-3、IL-6、IL-8等[9]，糖皮质激素增加抗炎细胞因子的表达，如IL-4、IL-10、IL-13等[10]。此外，糖皮质激素可以通过抑制磷脂酶A2、环氧合酶、诱导一氧化氮合酶来减轻免疫损伤，维持或恢复脏器功能。糖皮质激素能够加速水肿液吸收，保护肺泡毛细血管完整性，减轻肺间质水肿，抑制成纤维细胞增殖和胶原沉积，从而减轻ARDS患者肺纤维化程度[11]。除抗炎作用外，糖皮质激素可以通过增加血管肾上腺素能受体的表达，降低血管通透性，增加心肌收缩力以维持血压和心脏输出压力。糖皮质激素还有代谢作用，包括诱导糖异生作用；增加血清葡萄糖水平；改变蛋白质和脂肪代谢[12]。

3　糖皮质激素在ARDS患者中的应用时机

糖皮质激素虽然早已应用于ARDS的治疗，但应用方法一直存在争议，主要包括以下几个方面:预防给药、早期应用(<14 d)、晚期应用(>14 d)、剂量及疗程。

3.1糖皮质激素预防ARDS的临床研究Weigelt等[13]对81例低氧性呼吸衰竭(PaO2/FIO2<350)、具有ARDS高危因素的患者进行了随机对照试验，其中39例患者接受静脉注射甲泼尼龙，剂量为30 mg/kg，q6h，用药8次，42例患者接受甘露醇。结果发现，糖皮质激素不仅不能预防ARDS，还能增加感染并发症的发生率。Luce等[14]对87例脓毒性休克患者在诊断2 h内给予高剂量甲泼尼龙或安慰剂。研究结果显示，激素组与安慰剂组的ARDS发生率和住院死亡率均无明显差别。另一项大型前瞻性、随机双盲对照研究得到相似的结果。Bone等[15]对304例具有ARDS高危因素的脓毒症患者在诊断2 h内开始应用甲泼尼龙(30 mg/kg，q6h)或安慰剂治疗，用药24 h，结果显示，糖皮质激素增加了ARDS的发生率和死亡率。

最近的2个队列研究探讨了入院前吸入或全身应用糖皮质激素对具有ARDS高危因素患者疾病进展的作用。研究人员发现，吸入或全身应用糖皮质激素与ARDS发展没有显著相关性[16-17]。因此不推荐对于高危ARDS发生风险的危重患者预防性使用大剂量糖皮质激素。

3.2大剂量糖皮质激素在ARDS早期应用的临床研究上世纪80年代初，Bernard等[18]对早期ARDS患者进行了大剂量甲泼尼龙(30 mg/kg静脉注射，q6 h，持续24 h)或安慰剂治疗，研究结果显示，45 d后，99例患者中甲泼尼龙组和对照组死亡率分别为60%和63%。激素组未发现感染并发症增加，在胸片浸润、肺顺应性、氧合作用均无显著益处。该项研究表明，在ARDS早期应用大剂量甲泼尼龙治疗不能改善患者的预后。

Martin-Loeches等[19]选取重症监护收治H1Nl感染的ARDS患者220例，包括同时伴有哮喘、慢性阻塞性肺疾病或需要长期使用激素治疗的126例患者，入院时即给予大剂量激素治疗，结果显示，激素治疗组的死亡率、院内感染的发生率高于未接受激素治疗组。

3.3中小剂量糖皮质激素在ARDS早期应用的临床研究Meduri等[20]进行了一项前瞻性随机对照试验，观察小剂量长疗程甲泼尼龙对肺的治疗结果，评价标准包括肺损伤评分(LIS评分)及呼吸机使用天数。该研究选取91例早期ARDS患者，随机以2∶1的比例给予1 mg/(kg·d)甲泼尼龙或安慰剂持续静脉滴注。治疗7 d后，激素组撤离呼吸机的天数明显增加，LIS评分降低。安慰剂组28例患者中有12例死于出院前(43%)，而激素组63例中有15例(24%)。表明ARDS早期应用中小剂量糖皮质激素持续治疗，可显著改善肺功能，缩短机械通气时间，降低ARDS死亡率。

Lamontagne等[21]系统性地回顾糖皮质激素治疗996例ARDS患者的资料显示，糖皮质激素没有明显降低住院病死率。分析糖皮质激素的应用剂量，当给予中小剂量甲泼尼龙时，住院病死率低，说明在疾病的14 d内使用中小剂量糖皮质激素可以降低病死率。Needham等[22]研究显示，小剂量糖皮质激素可以缩短ICU的住院时间，改善ARDS患者的生活质量。

3.4糖皮质激素治疗晚期ARDS的临床试验Meduri等[23]选取了24例在经7 d常规治疗后LIS评分无改善的持续型ARDS患者，以2∶1的比例随机分为甲泼尼龙组或对照组，甲泼尼龙组患者给予甲泼尼龙2 mg/(kg·d)，持续32 d，对照组给予安慰剂治疗，糖皮质激素治疗前两组患者生理状况、氧合指数及多脏器功能不全评分(MODS评分)差异无统计学意义。激素治疗10 d后，治疗组LIS降为1.7，对照组为3.0(P<0.01)；两组患者氧合指数改善平均分别为262、148(P<0.01)；成功撤机病例数分别为7例、0例；ICU相关病死率分别为0/16、5/8(P<0.01)；住院相关病死例数分别为2例、5例(P=0.03)；两组院内感染发生率差异无统计学意义。结果显示，延长激素治疗有助于改善LIS评分、MODS评分，降低ARDS病死率。尽管两组在ICU的死亡率方面存在显著差异，但试验的设计存在局限性。①样本量小，安慰剂组只有8例患者，给统计结果的稳定性带来问题，提高了假阳性的可能性。②该方案将治疗10 d后LIS评分至少1分的无改善患者选入替代治疗组，因此，对照组的一半患者在研究开始10 d后，即ARDS病程后期开始接受甲泼尼龙治疗，且所有对照组死亡均发生在此后，无法确定甲泼尼龙晚期治疗在患者预后中的作用。③对于ARDS晚期患者，ICU死亡率超过60%，明显偏高。美国国立心肺血液研究所(NHLBI)临床试验网络[24]进行了一项多中心随机对照试验，选取符合ARDS诊断标准至少7 d，连续机械通气和胸片示持续性浸润患者180例。治疗组静脉给予甲泼尼龙注射，首剂2 mg/kg，然后2 mg/(kg·d)，连用21 d。结果显示，两组患者60 d和180 d病死率差异无统计学意义，治疗组较对照组患者28 d内机械通气时间缩短，氧合和肺顺应性更好，心功能异常发生率降低，但神经肌肉不良事件和高血糖的发生率更高，所有9例神经疾病严重不良事件均在治疗组，两组感染并发症差异无统计学意义。上述两个关于甲泼尼龙是否能改善ARDS晚期患者病死率的试验得出了相反的结论，因此，临床上应避免在患者诊断ARDS 14 d后使用糖皮质激素。

3.5糖皮质激素应用的剂量和疗程Marik等[25]汇总了8项对照研究，结果显示，持续接受小到中等剂量糖皮质激素，能够促进ARDS患者病情缓解，患者系统炎症标志物、肺及其他器官功能障碍评分、机械通气持续时间和住ICU时间显著降低，死亡率显著下降。因此，建议对于严重ARDS患者，早期即开始持续小至中等剂量糖皮质激素治疗，开始剂量为1 mg/(kg·d)持续静脉滴注，若症状无改善，在第7～9天增加剂量至2 mg/(kg·d)，若病情缓解则在第14天后逐渐减量，持续用药4周；对于持续型ARDS患者，建议开始剂量为2 mg/(kg·d)，14 d后逐渐减量，持续1个月。

4　现状与展望

近年来，糖皮质激素在ARDS患者中的应用仍存在许多争议，研究表明，短期高剂量的激素治疗对预防或治疗急性呼吸窘迫综合征无显著效果，现仍需要做更多大型的随机对照研究，以确定小剂量长疗程糖皮质激素对于治疗ARDS是否有益，且这些试验必须确定潜在的益处是否超过短期和长期的风险，同时要加强感染监测，避免与神经肌肉阻滞剂同时使用，注意血糖波动，防止过早停止治疗等问题。

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收稿日期：2015-11-15

*通信作者

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201607034

Application of glucocorticoid to patients with acute respiratory distress syndrome

ZHANG Jing-wen,CHEN Fu-hui*

(the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin 150086,China)

[Abstract]Acute respiratory distress syndrome(ARDS) is acute progressive respiratory failure caused by multiple etiologies.Although the pathogenesis and treatment of ARDS has made some progress,the morbidity and mortality arestill high.Glucocorticoid,as a potent inflammation suppressor,has long been used in ARDS,but due to the time of clinical administration,the dosage and the course of the treatment,the therapeutic effect of glucocorticoids on ARDS has been controversial.In this paper,the application of glucocorticoid in patients with ARDS was reviewed.

Key words：Acute respiratory distress syndrome；Inflammation；Glucocorticoid