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血脑屏障在阿尔茨海默病发病中的作用

2016-03-27综述于顾然审校

重庆医学 2016年8期
关键词:阿尔茨海默病

文 燕 综述,于顾然 审校

(南京中医药大学附属医院脑病中心 210029)



血脑屏障在阿尔茨海默病发病中的作用

文燕 综述,于顾然△审校

(南京中医药大学附属医院脑病中心210029)

[关键词]阿尔茨海默病;β淀粉样蛋白;血脑屏障

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)是以进行性全面认知功能损害为特征的老年变性疾病。细胞外老年斑及神经元纤维缠结是其病理学特征[1]。该病随着年龄增长,发病率逐年增加。65岁人群发病率为1%~2%,而85岁则增加为35%。2006年全球有2.66亿AD患者,预测到2050年会增加4倍[2]。该病现代医学尚无针对病因的治疗方法。临床应用的改善症状药物第一种是胆碱酯酶抑制剂(AchEI),另一种是兴奋性氨基酸受体(NMDA)拮抗剂,仅能短期改善症状,对AD发病和疾病病程无改善作用。而针对Aβ和Tau蛋白的抗体及减少其生成的药物,临床研究均证明无效[3]。因此,寻找AD治疗新的切入点,是目前AD研究工作者一直在努力的方向。血脑屏障保护可能是AD防治一个有希望的方法。

1Aβ是AD病理的启动因子,血脑屏障正常是维持Aβ脑内外平衡的基础

尽管Aβ和Tau蛋白磷酸化分别是老年斑和神经元纤维缠结形成的基础,根据Aβ瀑布学说,脑内Aβ寡聚体水平升高,是AD发生的始动因子[4-5]。大部分AD患者脑内Aβ升高是由脑组织对Aβ清除障碍引起的[6-7]。AD患者与健康对照组对比研究发现,AD患者脑Aβ清除率比对照组下降30%,而脑Aβ产量与对照组无差别[8]。

进一步研究认为,通过血脑屏障将Aβ转移出脑组织是Aβ清除的主要途径。正常生理状态下,Aβ在脑内和血液循环中交换以保持动态平衡。Aβ清除有3个路径:(1)通过血脑屏障转移出脑组织;(2)在脑组织内通过降解酶降解;(3)Aβ被动地通过由脑室脉络丛(choroid plexus,ChP)上皮和脉络丛毛细血管内皮共同构成血-脑脊液屏障(blood cerebrospinal fluid barrier,BCSF)进入脑脊液(CSF),再通过蛛网膜颗粒、脉络丛及颈部深淋巴自CSF返回血液[9]。由于至今没有发现调节Aβ降解酶而对AD有治疗作用药物。因此,血脑屏障、血脑脊液屏障作为Aβ非酶转运的脑外降解途径引起研究者广泛重视。但研究显示,90%的Aβ通过血脑屏障转移入血液,并经过肝脏降解,而只有10%通过脑脊液再回流到血液,最后被降解。因此,血脑屏障在Aβ脑内外转运中起主要作用[10]。

2血脑屏障破坏是AD的早期表现

血脑屏障由血管内皮细胞及其基底膜、周细胞和星形胶质细胞足突共同构成,其在保持中枢神经系统内环境稳定方面发挥重要作用。

脑内毛细血管非常丰富,研究发现,几乎每个神经元都有自己的毛细血管,脑毛细血管内皮细胞之间通过紧密连接(tight junctions,TJs)和黏附连接(adherens junctions,AJs)控制各种分子进入脑组织,以维持血脑屏障的功能完整性。通过脑组织影像标记、免疫组化,以及脑脊液清蛋白/血清清蛋白比例等方法研究AD患者,很多研究发现AD患者存在明显的血脑屏障破坏[9]。AD 动物模型研究显示,在老年斑形成之前,即存在血脑屏障渗透性增加[11]。另外,最近通过转基因的方法突变Slit2基因制作动物模型,由于Slit2基因突变可使毛细血管壁渗透性增加,从而血脑屏障通透性增加,与传统增加Aβ产生的Tg2576转基因模型比较,其脑组织均具有AD病理特征,即Slit2转基因鼠脑组织也存在海马萎缩及Aβ沉积[12]。可见,血脑屏障损伤在AD发生中起重要作用。

3血脑屏障及其载体功能异常在AD发生中起重要作用

血脑屏障和脉络丛屏障控制脑内外物质交换。对于Aβ转运,则是通过存在于血脑屏障和脉络丛屏障上的载体起作用的。目前发现,低密度脂蛋白受体相关蛋白-1(low density lipoprotein receptor-related protein-1,LRP1)和P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)是将Aβ转出脑组织的主要载体;而高度糖基化终产物受体(receptor for advanced glycation end products,RAGE)是Aβ由血管内转入脑组织的主要载体[13]。在AD转基因和非转基因动物研究中均发现,Aβ可减少LRP-1 和 P-gp在脑微血管上的表达[14-15];而RAGE介导Aβ自脑微血管内转入脑组织,阻断Aβ与RAGE结合,明显减少模型脑组织中老年斑的形成[16]。对AD患者尸检也发现,其脑微血管RAGE表达上调[17]。另外,体外血脑屏障模型研究显示:Aβ通过RAGE影响血脑屏障通透性,应用抗体阻断RAGE,可以减轻Aβ诱导的血脑屏障通透性改变,Aβ通过RAGE,一方面破坏血脑屏障,增加其通透性;另一方面,促进RAGE将Aβ转入脑组织内[18]。

总之,血脑屏障上存在LRP-1、P-gp两个载体蛋白可将Aβ转出脑组织,同时存在RAGE载体蛋白将Aβ转入脑组织,血脑屏障及其载体功能异常在AD发生中起重要作用。因此,调节血脑屏障载体功能,使Aβ通过LRP-1、P-gp转出脑组织增加,通过RAGE转入脑组织减少,可能成为AD治疗的研究方向之一。

4影响血脑屏障载体功能的路径

如上所述,Aβ可减少LRP-1 和 P-gp在脑微血管上的表达[14-15],则Aβ转出脑组织减少。而影响RAGE的通路机制较复杂,目前研究的通路有:(1)血脑屏障上RAGE与Aβ相互作用活化细胞内信号转导通路引起细胞损伤,并通过激活NF-κB正反馈上调RAGE表达,进一步促进Aβ沉积及细胞损伤,破坏BBB-TJ[19-20]。(2)Aβ-RAGE-MAPKs-MMPs信号通路。研究[21-23]证实,血脑屏障通透性增加与基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPS)表达增加有关,而抑制或敲除MMP基因,表现出对大脑的保护作用。(3)Aβ-RAGE-Ca2+信号通路。TJ信号调节以Ca2+调节为主,能直接或间接引起Ca2+向细胞质内流[24],Ca2+浓度改变影响TJ的形成或导致结构稳定性破坏[25],因此RAGE诱导Aβ损伤TJ也可能与改变Ca2+浓度有关。(4)Aβ-RAGE-炎症信号通路。Aβ作为配体识别RAGE的胞外V域,激活细胞内信号转导途径,一方而激活NADPH氧化酶途径产生ROS,另一方而激活NF-κB,引起内皮素因子-1(endothelin-1,ET-1)、促炎症细胞因子白细胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)、IL-6、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)表达增加,同时NF-κB的活化又能上调RAGE表达而形成炎症损伤的正反馈效应[25-28]。因此,Aβ与RAGE相互作用触发氧化应激,并激活炎症通路,损伤脑组织从而促进AD发病。

总之,AD的发生与Aβ脑内聚集和沉积是密不可分的,后者引起血脑屏障通透性的改变,促进Aβ脑内聚集和沉积,二者互为因果。探讨作用于血脑屏障的药物,可能是AD治疗的一个切入点。由于,血脑屏障渗透性的研究方法脑组织影像标记、免疫组化,以及脑脊液清蛋白/血清清蛋白比率等还存在敏感性不是太强等问题,开发新的高敏感性评价血脑屏障渗透性方法,结合血脑屏障载体表达指标,对研究针对调节AD血脑屏障及其载体功能的药物,至关重要。

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doi:·综述·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.08.039

作者简介:文燕(1988-),硕士在读,主要从事中医内科方面的研究。△通讯作者,E-mail:dr.ygrdf@163.com。

[中图分类号]R741

[文献标识码]A

[文章编号]1671-8348(2016)08-1116-03

(收稿日期:2015-08-12修回日期:2015-11-06)

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