不同诱因致获得性血栓性血小板减少性紫癜20例临床研究

王吉刚，周　凡，刘彦琴，刘景华，白　颖，张海婷，孟广晗，佟丹江，李敏燕

(沈阳军区总医院血液科，沈阳 110016)



不同诱因致获得性血栓性血小板减少性紫癜20例临床研究

王吉刚，周凡，刘彦琴，刘景华，白颖，张海婷，孟广晗，佟丹江，李敏燕

(沈阳军区总医院血液科，沈阳 110016)

[摘要]目的通过分析获得性血栓性血小板减少性紫癜(TTP)患者的临床资料，提高对TTP的认识。方法回顾性分析20例获得性TTP患者的临床特征、实验室检查、治疗策略及转归。结果20例获得性TTP患者中，16例有诱发因素，包括:自身免疫异常、系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征、病毒感染、细菌感染、药物、淋巴瘤及异基因造血干细胞移植。初诊时仅5例(25%)表现为典型“五联”征，18例患者(90%)伴血小板减少，14例(70%)伴微血管病性溶血性贫血，17例(85%)伴神经精神症状，15例(75%)伴发热，8例(40%)伴肾功能不全。16例(80%)网织红细胞百分比升高，18例(90%)检出破碎红细胞，其中3例同时检出小球形红细胞；20例(100%)患者乳酸脱氢酶均升高。20例患者均接受了以血浆疗法(血浆置换或/和血浆输注)为主的治疗，其中9例患者接受了糖皮质激素治疗，2例患者接受了环磷酰胺治疗，2例接受人免疫球蛋白治疗，4例患者接受小剂量利妥昔单抗治疗(100 mg每周1次，连用4次)。11例(55%)患者完全缓解，3例(15%)患者部分缓解，总有效率为70%；4例(15%)患者死亡，治疗有效的14例患者中3例(21%)复发。结论TTP诊断依赖临床资料的综合分析，早期诊断和以血浆疗法为主要手段的早期治疗可改善患者的预后。

[关键词]紫癜，血栓性血小板减少性；血浆置换；干细胞

血栓性血小板减少性紫癜(thromboticthrombocytopenic purpura,TTP)是血栓性微血管病(thrombotic microangiopathies,TMA)的一种亚型，因起病急骤，病情严重，累及多个系统与器官，预后极差，是临床少见的内科急重症[1]。其典型临床表现为血小板减少、微血管病性溶血性贫血(microangiopathic hemolytic anemia,MAHA)、神经精神症状、发热及肾功能不全“五联”征[2]。TTP是一大组异质性疾病，根据其病因、发病机制等不同，将其分为先天性(congenital TTP)及获得性(acquired TTP)两大类，而获得性TTP又分为特发性(idiopathic TTP)及继发性(secondary TTP)，临床上继发TTP的常见原因有自身免疫性疾病、恶性肿瘤、感染、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、骨髓移植、药物(口服避孕药、噻氯匹定、氯吡格雷、环孢素A及丝裂霉素C)及妊娠等[3]。TTP临床表现无特异性，诊断无特异指标或金标准，因此，TTP的诊断是临床性诊断，且容易误诊或漏诊。笔者对2008 年1 月至2014 年11 月本院收治的20例获得性TTP患者的临床特征、治疗策略及转归进行回顾性分析，报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料本组20例获得性TTP 患者均为初治，按照张之南《血液病诊断及疗效评价标准》(第3版)进行诊断，其中男8例，女12 例，年龄16～90岁，中位年龄57岁。

1.2实验室检查所有患者均进行血液分析、网织红细胞、乳酸脱氢酶(LDH)、外周血片破碎红细胞计数、直接抗人球蛋白实验、胆红素、血清肌酐、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、HIV、梅毒、类风湿因子、抗核抗体谱、抗磷脂抗体、血浆游离血红蛋白、凝血象、尿常规、骨髓涂片检查，部分患者进行脑CT/MRI检查。诊治过程中动态观察患者血小板(PLT)计数、血红蛋白(Hb)浓度、LDH、血肌酐(Cr)、总胆红素(TBIL)及外周血破碎红细胞计数等的变化。血小板恢复时间定义为从接受有效治疗至血小板计数达正常水平(>100×109/L)并至少维持3 d的时间。LDH恢复时间定义为从接受有效治疗至LDH达正常水平(100～225 U/L)并至少维持3 d的时间。破碎红细胞计数恢复定义为至少3次外周血未检出破碎红细胞。

1.3疗效评价分完全缓解(complete remission,CR)、部分缓解(partial remission,PR)及无效3类。根据既往文献[4]CR定义为：PLT、Hb恢复正常或稳定于起病前水平，同时伴随LDH降至250 U/L以下，或TTP导致的急性症状(事件)缓解，以上情况均持续1个月以上；PR定义为患者临床症状和/或检验指标有改善，但不能达到以上标准，包括缓解持续时间不足1个月者。不满足以上任何标准者认为治疗无效。总有效率=完全缓解率+部分缓解率。

2结果

2.1临床特征

2.1.1病因分析20例获得性TTP患者均急性起病，16例有诱发因素，其中6例(30%)自身免疫异常、1例(5%)系统性红斑狼疮(SLE)、1例抗磷脂抗体综合征(5%)，氯吡格雷诱发2例(10%)、异基因造血干细胞移植相关性TTP 2例(10%)、严重细菌感染诱发1例(5%)、重型带状疱疹病毒感染诱发1例(5%)、流行性出血热诱发1例(5%)、外周T细胞淋巴瘤诱发1例(5%)，其他4例(20%)无明显诱因。

2.1.2临床表现20例获得性TTP患者首发症状包括单发或同时出现发热、出血、乏力、神经精神症状，在有效治疗前上述表现呈进行性加重或相继出现。初诊时5例(25%)表现为典型“五联”征，18例患者(90%)伴血小板减少，其中8例(40%)有不同程度出血，主要表现为皮肤紫癜和淤斑、牙龈出血、球结膜出血及消化道出血等；14例(70%)伴微血管病性溶血性贫血；17例(85%)伴神经精神症状；15例(75%)伴发热；8例(40%)伴肾功能不全；10例(50%)患者皮肤和巩膜黄染。

2.2实验室检查

2.2.1血细胞分析及血涂片检查20例TTP患者初诊时Hb中位数为86(39～137)g/L，血小板中位数为15(3～236)×109/L，PLT<30×109/L者占70%(14/20)；网织红细胞百分比升高16例(80%)，中位数为3.50%(0.51%～25.34%)，20例患者初诊时均行外周血涂片检查，18例(90%)检出破碎红细胞，中位数为3.0%(1.0%～9.0%)，其中病例5、11及13同时检出小球形红细胞，比例分别为30%、9%及2%。

2.2.2生化检查20例TTP患者初诊时15例(75%)总胆红素升高，总胆红素中位数为36 μmol/L(14.2～125.2 μmol/L)，8例(40%)肌酐升高，肌酐中位数为89 μmol/L(55～359.1 μmol/L)，20例(100%)乳酸脱氢酶均升高，乳酸脱氢酶中位数为996 U/L(277～11 312 U/L)。

2.2.3溶血及凝血功能检查20例TTP患者中，仅1例 (病例15,SLE伴发TTP) 直接抗人球蛋白实验阳性，其余病例均为阴性。初诊时凝血检查多为轻度异常，其中16例患者D-D二聚体轻度升高，14例患者FDP轻度升高，8例患者纤维蛋白原轻度增高。

2.2.4骨髓象检查20例患者均表现为增生性骨髓象，红系增生活跃，以中、晚幼红细胞为主，巨核细胞数目增多或正常，但伴有成熟障碍。

2.3治疗诱因明确的患者均给予针对原发病的治疗，对于造血干细胞移植相关的TTP使用环孢霉素A的患者给予换药处理。20例患者均接受了以血浆输注(plasma infusion,PI)或血浆置换(plasma exchange,PE)为主的血浆疗法，其中3例患者进行了PE，置换次数为1次，置换血浆量为2 400～2 800 mL，包括该3例患者在内20例患者均接受了分次PI，累积血浆输注量为400～2 600 mL，其中病例8及病例9仅接受1次新鲜冰冻血浆输注即放弃治疗出院。辅助治疗方面，9例患者接受了糖皮质激素治疗(甲基泼尼松龙80 mg/d或地塞米松注射液10～20 mg/d，病情稳定后减量并改口服泼尼松维持治疗)，2例患者接受了环磷酰胺治疗(环磷酰胺每次400～800 mg，每周1次，共2～4次)，2例接受人免疫球蛋白治疗(0.4 g·kg-1·d-1，连用3～5 d)，4例接受小剂量利妥昔单抗治疗(100 mg每周1次，连用4次)。

2.4随访结果经上述治疗，11例(55%)患者在治疗后3～7 d达CR，3例(15%)患者达PR，总有效率为70%；4例(15%)患者死亡，其中病例8及病例9放弃治疗于院外死亡。治疗有效的14例患者中3例(21%)随访4～9个月出现疾病复发，但复发后再次输注新鲜冰冻血浆或血浆置换仍有效。

3讨论

近年来，对于TTP发病机制的研究取得重大进展，超大分子VWF多聚体(UL-VWF)的发现、裂解UL-VWF蛋白酶的成功分离，并克隆出裂解UL-VWF蛋白酶基因，最终命名为ADAMTS-13。至此，得以从分子水平解析TTP的发病机制，即ADAMTS-13缺陷是TTP发病的主要病理机制。当ADAMTS-13缺陷时UL-VWF不能被正常裂解，血液循环中出现大量UL-VWF，导致微血管内广泛血栓形成，继发消耗性血小板减少并发多脏器功能受损[1]。根据引起ADAMTS-13缺陷的病因，TTP又分为遗传性及获得性TTP两大类，其中约5%的TTP患者ADAMTS-13活性减低是由遗传因素所致，包括：基因的缺失、插入、无义突变、错义突变、内含子突变等[5]。根据有无继发因素，又可将获得性TTP进一步分为特发性TTP和继发性TTP[2]，约95%的TTP患者ADAMTS-13活性减低是继发于感染、肿瘤、自身免疫性疾病、妊娠、药物及造血干细胞移植等，由患者体内产生针对ADAMTS-13的抗体所致，且大多数抗体为IgG4型。笔者观察的20例患者中，16例有诱发因素，包括:自身免疫异常、系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征、病毒感染、细菌感染、药物、淋巴瘤及异基因造血干细胞移植。

由于TTP无特异指标或金标准，目前TTP的诊断是临床性诊断。其典型临床表现“五联征”包括血小板减少、微血管病性溶血性贫血、神经精神症状、肾损害和发热，而只有前3项者为“三联征”[2]。本组病例初诊时仅25%的患者表现为典型“五联”征，90%的患者血小板减少，70%的患者贫血，但随着病情进展会相继出现上述征象或原有征象进行性加重。因此，笔者认为，一旦患者出现原因未明的血小板减少、微血管性溶血时即应考虑TTP，并密切观察临床变化，不失时机的反复检验、检查，对TTP诊断实属必需。

血小板减少和微血管病性溶血性贫血(microangiopathic hemolytic anemia,MAHA)是TTP诊断必备的两项指标，而血片中发现破碎红细胞是极为重要的佐证。因为其他微血管病甚至心脏和大血管异常、严重烧伤等也可并存破碎红细胞，而少数反复发作的TTP患者始终未能在外周血片中找到破碎红细胞[6]，因此，确定MAHA时破碎红细胞比例尚存在一定的争议。本研究20例患者中，18例查见破碎红细胞，最低比例为1%，其中18例破碎红细胞阳性患者中有3例外周血观察到不同数量的小球形红细胞，最高达30%，且该3例患者均病变较重，但治疗缓解后小球形红细胞随破碎红细胞一起消退。在查阅的TTP相关文献中，未发现关于该现象的报道及解释。分析原因可能与红细胞被白色血栓中的纤维网机械性切割导致红细胞膜部分缺失，因表面积的丢失超过体积，红细胞不能维系正常形态而变形为小球形红细胞。因此，TTP时外周血出现的小球形红细胞实质上可能是变形的破碎红细胞。Burns等[7]研究发现，TTP患者破碎红细胞出现率为1.0%～18.4%，尽管慢性肾病、先兆子痫及机械性瓣膜病患者80%以上会出现破碎红细胞，但破碎红细胞比例均小于0.05%，因此，外周血片中发现破碎红细胞大于1%则强烈提示TTP。本研究病例20患者系氯吡格雷诱发的TTP，也是本组病例中微血管病性溶血最重的患者，尿液呈酱油色，乳酸脱氢酶达11 312 U/L，并随即出现肌酐快速上升，即表现为溶血性尿毒症综合征，但外周血破碎红细胞始终为阴性。尽管HUS病理基础与治疗几乎与TTP无异，二者可一并归入血栓性微血管病中，统称为TTP/HUS综合征，但HUS病变主要局限于肾脏，以尿毒症为突出表现，所以外周血片中破碎红细胞较少。此外，HUS患者少有发热与神经精神症状，预后一般较好，少数患者不经血浆置换也可治愈[8]。

TTP的治疗包括血浆疗法(包括PE和PI)、糖皮质激素、免疫抑制剂和利妥昔单抗等。目前，PE仍是TTP治疗的首选疗法，其意义在于去除患者体内的vWF多聚体和ADAMTS-13自身抗体，同时提供新的正常的ADAMTS-13。PE可使TTP的病死率由原来的80%～90%降至10%～20%[8]。本研究中所有患者均接受血浆疗法，结果4例(15%)患者死亡，与国外文献报道的结果相近。基于TTP的发病机制及PE治疗原理，ADAMTS-13 活性的检测对于评估TTP病情、预示复发、指导治疗具有重要意义[9]。但研究[10]证实临床中仅2/3左右的TTP患者在初诊时可检测到ADAMTS-13活性的减低，因此ADAMTS-13活性的检测不能作为诊断TTP的敏感指标。另外在部分患者疾病复发时ADAMTS-13 活性正常的同时ADAMTS-13 抗体检测为阳性[11]。因此主张ADAMTS-13 活性及抗体的联合检测。因本院暂未开展ADAMTS-13活性及抗体的检测，本研究的20例患者均未进行ADAMTS-13 活性的检测。

一般认为，PE/PI治疗联合应用激素、免疫抑制剂可降低死亡率[12]，本研究中9例患者联合了糖皮质激素、2例患者联合了环磷酰胺治疗，但免疫抑制剂选择、药物剂量及使用时机有待更大规模的临床研究证实。另外，本研究中4例患者给予利妥昔单抗治疗，旨在通过抑制B淋巴细胞产生ADAMTS-13抗体，并抑制抗原递呈细胞向活化的T细胞递呈抗原，从而减少复发[5]。目前文献多采用标准剂量方案，即利妥昔单抗每周375 mg/m2，连用4周[13-14]。该方案系借鉴利妥昔单抗治疗淋巴瘤的方案，但TTP患者的B细胞数量远少于淋巴瘤患者。鉴于小剂量利妥昔单抗(每周100 mg/m2，连用4周)治疗免疫性血小板减少性紫癜取得了与标准剂量相近的疗效，且更具安全性[15]，为此，本研究选用小剂量利妥昔单抗联合血浆疗法治疗了4例TTP患者，结果均获完全缓解，且该4例患者在随访期内均未复发，但血浆疗法联合小剂量利妥昔单抗能否减少TTP复发，还有待于大宗临床研究证实。鉴于利妥昔单抗可被血浆置换清除，所以需注意的是，利妥昔单抗应用后至少12 h方能进行血浆置换[16]。

总之，由于TTP临床表现不特异，无诊断的特异指标，对TTP患者及早作出诊断，并给予血浆疗法及辅助治疗是改善患者预后的关键。

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Clinical study on 20 cases of acquired thrombotic thrombocytopenic purpura caused by different inducements

Wang Jigang,Zhou Fan,Liu Yanqin,Liu Jinghua,Bai Ying,Zhang Haiting,Meng Guanghan,Tong Danjiang,Li Minyan

(Department of Hematology，General Hospital of Shenyang Military Region,Shenyang Liaoning 110016,China)

[Abstract]ObjectiveTo enhance the recognition of thrombotic thrombocytopenic purpura(TTP) by analyzing the clinical data of acquired TTP.MethodsThe clinical features,laboratory detection,treatment strategy and outcome of 20 patients with acquired TTP were retrospectively analyzed.ResultsAmong 20 patients with acquired TTP,16 cases had the inducing factors,including abnormal autoimmune,systemic lupus erythematosus(SLE),antiphospholipid antibody syndrome(APS),viral infection,bacterial infection,medication,lymphoma and allogenic hematopoietic stem cell transplantation.When the patients were diagnosed firstly,only 5 cases(25%) had typical pentalogy of TTP,18 cases(90%) were complicated with thrombocytopenia,14 cases(70%) were complicated with microangiopathic hemolytic anemia,17 cases (85%) with neurologic abnormalities,15 cases (75%) fever and 8 cases(40%) with renal insufficiency.Sixteen cases(80%) had high percentage of reticulocytes,the schistocytes were detected in the peripheral blood smears of 18 cases,among them microspherocytes were simultaneously detected in 3 cases.Twenty cases had high level of lactate dehydrogenase.All the cases received the therapy of plasmatherapy (plasma exchange and/or plasma infusion) as the principal thing,among them 9 cases received the glucocorticoid therapy,2 cases received the cytoxan therapy,2 cases received the human immune globulin therapy and 4 cases received the low-dose rituximab therapy(100 mg,once per week,for consecutive 4 times).Eleven cases (55%) reached complete remission(CR),3(15%) cases got partial remission(PR) and 4(15%) cases died.The total effective rate was 70%.Three cases(21%) out of 14 effective cases relapsed.ConclusionThe diagnosis of TTP is based on the comprehensive analysis of clinical data.Early diagnosis and early treatment of plasmatherapy as the main means can improve the prognosis of patients with TTP.

[Key words]purpura;thrombotic thmmbocytopenic;plasma exchange;stem cells

doi:论著·临床研究10.3969/j.issn.1671-8348.2016.08.010

作者简介：王吉刚(1974-)，博士，副主任医师，主要从事血液病诊治、造血干细胞移植方面的研究。

[中图分类号]R552

[文献标识码]A

[文章编号]1671-8348(2016)08-1037-03

(收稿日期：2015-09-22修回日期：2015-11-27)