TNF-α与创伤、烧伤后急性胰岛素抵抗关系研究进展



TNF-α与创伤、烧伤后急性胰岛素抵抗关系研究进展

巩杨帆1，龙盘1，常淞1，官浩2，贾艳慧2，李军2

1.第四军医大学 航空航天医学系，陕西 西安710032； 2.第四军医大学西京医院 烧伤与皮肤外科，陕西 西安710032

关键词：烧伤；创伤；肿瘤坏死因子-α；胰岛素抵抗

Key words:Burn;Trauma;Tumor necrosis factor-α;Insulin resistance

第一作者：巩杨帆(1993-)，男，陕西商洛人，医师

急性胰岛素抵抗(acute insulin resistance，AIR)是严重创伤、烧伤后常见并发症,不但加重机体代谢紊乱,影响创面愈合,而且提高全身炎症反应综合征和多器官功能障碍综合征的发生率。长期大剂量胰岛素治疗易引起低血糖及各种严重并发症，危及患者生命安全。肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)在胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)的发生发展过程中起重要作用，本文就TNF-α与创伤、烧伤后AIR的关系和临床意义作一综述。现报告如下。

1TNF-α的功能

TNF-α分为跨膜型(tmTNF-α)和可溶型(sTNF-α)。tmTNF-α经转化酶的作用产生sTNF-α。TNF-α的生物学效应大部分通过sTNF-α形式实现[1]。TNF-α作为促炎因子参与多种疾病的发生发展，如多种自身免疫疾病、脓毒症休克等[2]。TNF-α的信号传导主要通过与细胞膜表面受体结合实现，具体包括：1型受体(TNFR1，又称p60，p55，CD120a)和 2型受体(TNFR2，又称p80，p75，CD120b)。两种受体都是跨膜糖蛋白，胞外N端区域具有多个富含半胱氨酸的重复序列。两者的胞外区有30%的同源性，而胞内区则无相似性，所介导的信号传导通路有明显区别。两个受体胞内区最主要的区别在于TNFR1有一个约70个氨基酸组成的死亡结构域，这一区域对TNF-α启动细胞凋亡是必须的。而TRAF-2及其胞内区域则主要介导炎症信号的传导[3]。TNF-α的生物学功能表现为多面性，sTNF-α已被广泛认为是促进IR的重要分子之一,但tmTNF-α对IR的影响仍知之甚少。早期研究提示，tmTNF-α是TNFR2的主要配体[4],但近期研究显示，2种亚型受体均可传递tmTNF-α信号[5]。有研究表明，tmTNF-α通过TNFR1发挥其抑制脂肪细胞分化的效应[6]。

2胰岛素抵抗的定义

IR是指胰岛素在促进组织细胞摄取和利用葡萄糖时，正常剂量的胰岛素产生低于正常生物效应的一种状态。分为急性胰岛素抵抗和慢性胰岛素抵抗[7]。2型糖尿病使用胰岛素治疗过程中，胰岛素的敏感性不断下降，需要不断增加胰岛素剂量才能达到最初血糖控制的效果。在长期的疾病进程中，逐渐发展为慢性胰岛素抵抗。在创伤、休克、烧伤等急性反应过程中，出现高胰岛素血症和高血糖，进而发展为急性胰岛素抵抗。同时由于创伤、烧伤后，机体组织对胰岛素的低反应性,致使胰岛素不能正常发挥促进机体对葡萄糖的摄取和有效利用的作用[8]。

3TNF-α与急性胰岛素抵抗的关系

3.1TNF-α对胰岛素抵抗的作用机制TNF-α是导致IR的主要炎性介质，在严重创伤、烧伤和感染后，众多因素影响IR的发生。炎性介质和脂源性细胞因子都可以加重IR[9]。炎性介质和脂源性细胞因子之间存在重叠，部分脂源性细胞因子本身就是炎性介质(如TNF-α)，炎性介质可促进脂源性细胞因子的释放(如游离脂肪酸)，两者相互影响、相互促进，形成恶性循环，影响代谢。脂源性细胞因子和炎性介质均可以干扰组织对葡萄糖的摄取和利用，参与IR的发生[10]。

研究发现，TNF-α是严重烧伤后最早出现的细胞因子，伤后短时间内则迅速增高[11]。有研究利用磁共振波谱法在糖尿病的相关研究中证实了上述观点[12]。既往研究表明，TNF在IR和胰岛素分泌中发挥重要作用[13]。TNF-α可使血清中游离脂肪酸(free fatty acid，FFA)升高而导致肥胖和急性胰岛素抵抗，在IR动物模型和2型糖尿病患者中，TNF-αmRNA水平和蛋白表达明显升高[14]。TNF-α可以通过以下机制促使IR的发生：⑴抑制脂肪细胞的分化过程，刺激FFA产生和释放，促进脂类代谢产物在细胞内的积聚，间接诱导IR。⑵诱导胰高血糖素升高，并通过对游离脂肪酸的调节参与肝及外周组织的IR。严重烧伤后，血清中促肾上腺皮质激素、胰高血糖素、儿茶酚胺、皮质醇等升高,这些激素可能分别或共同参与TNF-α介导的IR。⑶有研究观察到TNF-α可引起3T3-L1细胞的胰岛素受体底物-1(insulin receptor substrate，IRS-1)Ser307磷酸化水平升高3～10倍[15]。TNF-α阻止IRS-1的酪氨酸结合位点与胰岛素受体靠膜区相互作用,导致IRS-1的酪氨酸磷酸化减少;抑制组织细胞膜葡萄糖转运体4及膜胰岛素受体活性，导致IR。

3.2参与TNF-α干扰IRS的信号通路以TNF-α为核心的众多炎症因子通过血液和(或)旁分泌的作用干扰胰岛素的信号转导而导致IR。目前发现，TNF-α参与IRS的调控主要依赖IKK/NF-κB、C-Jun氨基末端激酶和细胞因子信号抑制物3种信号途径。

3.2.1IKK/NF-κB信号通路核因子KappaB(nuclearfactor-kappaB，NF-κB)是一种重要的多效性核转录因子，可特异性的结合多种基因的启动子区域促进基因的转录表达。受抑制性κB激酶(IKK)是NF-κB抑制物激酶。NF-κB与抑制物IκB相结合，并以无活性的形式存在于细胞浆内，IKK经TNF-α、IL-1、IL-6等炎症因子激活后，使IκB磷酸化并与NF-κB解离，促进NF-κB的激活并向核内转移，调节一系列炎症因子及炎症相关物质的基因转录和蛋白合成，IKK又是胰岛素受体和IRS的丝氨酸磷酸化激酶,可使IRS307位的丝氨酸磷酸化,导致酪氨酸磷酸化受到抑制，减弱胰岛素受体与IRS的结合，终止胰岛素信号向PI3K传递。在这个通路中，激活的IκKβ还可以启动NF-κB介导的转录从而引起低度炎性反应促进胰岛素抵抗的发生[16]。

3.2.2C-Jun氨基末端激酶通路TNF-α、IL-1β均可激活C-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK),通过使IRS上307位的丝氨酸磷酸化，干扰邻近的磷酸化结合位点,阻碍正常的酪氨酸磷酸化而导致胰岛素抵抗[17]。

3.2.3细胞因子信号抑制物通路细胞因子信号抑制物(suppressor of cytokine signaling,SOCS)是细胞因子激活途径的负反馈调节物。TNF-α、IL-1β、IL-6均可激活SOCS。SOCS可竞争性抑制IRS-1酪氨酸磷酸化，阻碍IRS与PI3K调节亚单位p85的结合，从而导致胰岛素抵抗[18]。

4TNF-α在创、烧伤后急性胰岛素抵抗中的意义

4.1TNF-α对于AIR早期严重性的预测研究发现，烧伤患者血浆TNF-α与胰岛素抵抗指数、乳酸含量呈正相关，与胰岛素分泌指数呈负相关[19]。所以，烧伤患者血浆TNF-α含量可作为判断胰岛素抵抗程度和胰岛素分泌功能的预警指标。严重烫伤小鼠3 h后血中TNF-α水平明显升高,并从休克期一直持续到高代谢期。TNF-α水平越高，预示烧伤程度越严重[20]。这与其他相关的胰岛素抵抗指标值的变化趋势一致，且其灵敏性和特异性也较高。

烧伤后由于组织产生胰岛素抵抗，因丙酮酸脱氢酶受抑制，导致糖的有氧氧化能力下降，胰岛素分泌受到抑制。研究发现，TNF-α能促进非胰岛素刺激的外周组织摄取葡萄糖，为外周组织合成乳酸提供原料，乳酸循环提供原动力，提示TNF-α在高乳酸血症的形成中起到重要作用[21]。血浆中TNF-α含量与乳酸含量和伤情程度成正相关[22]。因此，血中乳酸水平亦是烧伤后胰岛素抵抗的一种较可靠的指标。

胰高血糖素是一种升糖激素，具有拮抗胰岛素作用，TNF-α因能够促进胰高血糖素的产生，在烧伤后急性胰岛素抵抗的发生中的作用受到重视[23]。烧伤后出现的应激、细菌移位和内毒素(LPS)等的作用，激活单核/巨噬细胞释放大量TNF-α和其他促炎因子，如IL-6。TNF-α可与其他细胞因子协同作用调节机体的免疫功能和物质代谢，例如TNF-α使脂肪组织瘦素mRNA表达增强，血浆瘦素升高，介导IR[24]。烧伤后早期通过检测血液中TNF-α、乳酸、胰高血糖素、瘦素、胰岛素×葡萄糖(Ins×Gs)等指标，可以很好的判断患者的IR程度[25]，从而早期积极干预，选择最好的治疗方法，达到最佳治疗效果。

4.2TNF-α对于AIR的治疗指导TNF-α在IR中发挥着非常重要的作用，减少TNF-α的含量，对于缓解IR有很好的效果。研究发现，疼痛应激促进烫伤大鼠血浆TNF-α升高，导致IR，因此控制疼痛有助于改善烧伤后高血糖症[26]。止痛药物的正确及时选择运用，可以有效的降低TNF-α的含量，降低IR的程度，使胰岛素治疗收到较好治疗效果[27]。

临床研究发现，磺酰脲类或与双胍类药物合用，均可抑制肝糖原的生成和输出，促进脂肪酸的β氧化，抑制脂肪细胞表达和分泌TNF-α，明显降低FFA并改善IR[28]，从而持久稳定地控制血糖，这些降血糖药物有着极佳的应用前景。动物实验显示，给严重烫伤小鼠注射抗TNF-α单克隆抗体，用来中和血中的TNF-α，可见IR的各相关指标得到明显改善，有效改善烧伤后并发症，但目前还未用于临床[29]。注射重组TNF-α的正常小鼠同样显示胰岛素抵抗相关指标的明显上升，但一次性注射大剂量的TNF-α，由于不能维持有效浓度，且大剂量TNF-α通过刺激非胰岛素依赖的急性葡萄糖摄取，其胰岛素抵抗指标改变不如持续注射明显，所以，TNF-α诱导胰岛素抵抗是一种时间和剂量依赖的连续刺激的结果[30]。这为未来TNF-α单抗的临床应用提供了良好的理论依据。

5结语

综上所述，创烧伤后胰岛素抵抗及TNF-α对其影响机制的研究已成为热点问题。TNF-α的活性以及其信号通路的变化在分子水平上调控了众多炎症介质的表达，这些炎症介质与胰岛素抵抗的发生机制具有间接和(或)直接的关系。因此，将TNF-α作为胰岛素抵抗及调节器官功能的研究方向，可从新的角度探讨创烧伤后IR的监测和治疗。随着研究的深入，不断明确TNF-α对创烧伤后IR的机制，将其结果应用于临床将成为未来研究的方向。

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·综述·

收稿日期：2015-08-10

通信作者：李军，E-mail：lijunfmmu@163.com

基金项目：陕西省自然科学基金(2015JM8453)；第四军医大学教学研究课题(BL201403)

DOI∶10.16048/j.issn.2095-5561.2016.01.17

文章编号：2095-5561(2016)01-0058-04

中图分类号：R587

文献标志码：A