代谢性核受体介导非酒精性脂肪性肝病的研究进展

徐毓，王来友，郭姣



代谢性核受体介导非酒精性脂肪性肝病的研究进展

徐毓，王来友，郭姣

（广东药科大学中医药研究院/广东省代谢病中西医结合研究中心，广东 广州510006）

摘要：非酒精性脂肪性肝病在我国是继病毒性肝炎后的第二位常见肝病，近年来随着生活方式的改变和环境污染等问题的广泛存在，非酒精性脂肪性肝病在全球流行并有低龄化的发病趋势，寻找治疗非酒精性脂肪性肝炎的新靶点成为刻不容缓的任务。代谢性核受体PXR、CAR、LXR、FXR、PPAR为核受体家族重要成员，近年来随着对其研究的深入，确定了其在体内脂质代谢、糖异生等方面的重要角色，有望成为治疗非酒精性脂肪性肝病的新靶点。本文对其研究进展进行综述。

关键词：非酒精性脂肪性肝病；PXR；CAR；LXR；FXR；PPAR

1 非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种与酒精摄入无关，与胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，随着社会的发展和生活习惯的改变、环境污染等问题的存在，NAFLD在全球流行并且有低龄化的发病趋势［1］。

NAFLD的发病机制复杂，脂代谢异常、胆固醇代谢异常、糖代谢异常都参与其中。而IR是NAFLD发生发展的重要病理生理基础，与肝内脂肪沉积、肝内FFA合成增加、肝细胞中脂肪酸利用减少、极低密度脂蛋白（VLDL）分泌障碍等密切相关［2-3］。然而至今仍无法得知NAFLD确切的发病机制。近年来，越来越多的研究表明代谢性核受体与NAFLD的发生发展有着密切的关系。

网络出版时间：2016-04-07 9：54 网络出版地址：http：//www.cnki.net/kcms/detail/44.1413.R.20160407.0954.001.html

2 代谢性核受体在体内的作用以及与NAFLD的关联性

核受体（nuclear receptor，NRs）是含量最丰富的转录调节因子之一，它们在新陈代谢、机体生长发育和维持体内稳态以及病理生理过程等方面中发挥着重要的功能。近年随着人们对核受体的逐步深入认识，发现它们在糖异生、脂类代谢以及胆汁平衡中也扮演着重要的角色［4］。

2.1 PXR

1998年，Kliewer等［4］报道了从美国华盛顿大学EST数据库中分离得到的一个孤儿核受体（NR1I2），因为高浓度的孕激素能活化该受体而将其命名为孕烷X受体（Pregnane X receptor，PXR）［5］。PXR是核受体超家族NR1I2的成员之一，其蛋白全长434个氨基酸，结构包括氨基端保守的 DNA结合区（DNA binding domain，DBD）和羧基端的配体结合区（ligand binding domain，LBD）。与配体结合后，配体结合区构象发生改变，进而与视黄醛X受体（retinoid X receptor，RXR）形成异二聚体，发生胞质-核转移，同时结合一些辅活化因子或辅阻遏物形成复合体，然后结合到靶代谢酶基因近端启动子区DR或ER元件，调节靶基因的转录和表达。孕烷X受体最早是作为外源物感受器而被研究的，是一种脂溶性的配体依赖转录因子，可以被大多数亲脂性药物等外源性化合物及一些内源性化合物如胆汁酸等结构差异很大的配体激活，进而与视黄醇类X受体等形成异源二聚体，结合在ER6、XREM等DNA元件上，调控下游靶基因（包括一相代谢酶、二相结合酶及药物转运体等基因）的表达。

孕烷X受体在能量代谢和免疫反应中有重要作用，参与某些代谢疾病的发生发展，且已在动物模型中被证明是Ⅱ型糖尿病、血脂异常、肥胖症和动脉粥样硬化等代谢疾病治疗的有效靶标［6］。PXR是一种具有广泛生物学活性的核受体，其能抑制FOXO1表达，减少糖异生［7］。就临床药物而言，由PXR介导的CYP3A4酶蛋白表达的改变可造成合用药物药效的减弱甚至丧失［8］。孕烷X受体作为一种配体活化的转录调控因子，对各下游的调控基因表达起关键作用，其有吸收、分布、代谢、消除外源性物质的能力，在肿瘤发生中也被证明具有抗凋亡的能力［9］。近年来不少研究团队发现hPXR与NAFLD有密不可分的联系。PXR在肝组织炎症反应途径中是重要的调节器，是治疗NASH的一个潜在的治疗靶点［10］。在体内外实验中发现，PXR通过激活SREBP1c和SREBP-1c独立通路直接促进肝细胞的脂肪变性［11-12］。小鼠模型显示，敲除PXR基因可增加线粒体脂肪酸β氧化，抑制脂肪合成，减轻炎症反应，并提高胰岛素信号转导［13］。最近，hPXR基因单核苷酸多态性（SNP）与人类疾病的相关性被密切关注。国内中山大学方方等发现，PXR的位点rs7643645突变与高脂血症发病风险的降低相关，rs6785049突变与高脂血症发病风险的增加相关［13］。阿根廷的一研究团队借助PXR基因缺陷小鼠和PXR转基因小鼠发现，在NASH中，PXR能够调节碳水化合物、脂质平衡、炎症反应和纤维化反应，并且 PXR基因的位点rs7643645与NAFLD的患病程度和ALT水平密切相关［15］。

2.2 CAR

组成性雄甾烷受体（constitutive androstane receptor，CAR）是一种脂溶性的配体依赖转录因子，可调节药物在体内代谢，调控多种靶基因转录和表达，它在糖异生、脂代谢以及胆汁平衡中扮演着重要的角色。CAR和PXR虽都为核受体 （nuclear receptor，NR）家族，作用机制却不尽相同。中草药中的许多化学物质、酒精饮品中的多酚类物质都可以直接或者间接地激活CAR［16］。苯巴比妥作为典型的CAR激动剂，可以降低糖尿病患者血糖增强胰岛素敏感性［17-18］，其机制可能是通过CAR介导抑制磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase，G6Pase）这两种肝糖异生限速酶，从而降低糖的生成［19-20］。miR-122是肝脏中最主要的微小核糖核酸（microRNA），已证实miR-122与肝脏疾病密切相关，它参与肝脏脂质和胆固醇的代谢。苯巴比妥激活CAR能够减少肝中miR-122，其机理可能是抑制HNF4α转录，间接调节cMyc蛋白。HNF4α与CAR的这种相互调节作用可能为寻找治疗肝脏疾病提供了新的思路［21］。然而现在探讨关于CAR与NAFLD直接联系的文章很少，但由于CAR在脂代谢中的重要调控作用，我们可以猜想 CAR在NAFLD的发病发展中也有着举足轻重的作用。

2.3 LXR

肝X受体（LXR）是核受体超家族成员，是配体激活的转录因子，也是胆固醇的感受器，它参与控制胆固醇体内平衡和脂肪生成的主要代谢途径［22］。在NAFLD中，LXR表达增加可能是肝脂质沉积的一个关键因子，LXR可以诱导肝脏合成脂肪酸。LXR包括两种亚型LXRα（NR1H3）及LXRβ（NR1H2），研究显示LXRα在NAFLD患者中的表达异常增高，提示了在NAFLD这样的慢性肝病的发病机制中LXRα的潜在作用［23］，也有研究表明这是LXR和SREBP1-c共同作用的结果［24］。LXRα主要表达在肝、脂肪组织及巨噬细胞内，而LXRβ表达广泛。LXRα的激活对肝内脂肪的生成和发展起着重要的作用，大多数医生认为，增加肝内脂肪的堆积会增加肝内炎症和纤维化发展的可能性。但是LXRα促使肝炎和肝纤维化发生发展的具体机制尚未明确［24-25］。LXRβ在肝内脂质合成中的作用似乎弱于LXRα，同样高脂饮食喂养时，在敲除LXRα保留LXRβ的基因小鼠中，与脂质的合成相关的基因表达低于野生型小鼠［26］。但是也有研究团队提出敲除LXRβ基因的小鼠在标准饮食的喂养下，可以降低脂肪合成基因的表达，表明LXRβ可能也参与调节肝脏中脂肪的合成与发展［25，27］。

2.4 FXR

法尼醇X受体（farnesoid X receptor，FXR）属于核受体超家族。FXR积极参与胆汁酸体内平衡，脂肪和葡萄糖代谢，对抗炎症和肝纤维化的进展［28］。FXR与其他核受体一样，与RXR结合形成二聚体后，再结合到DNA上特异的 FXR反应元件（FXR response element，FXRE）来调节基因转录。FXR基因通过选择性启动子和选择性剪接形成 4种亚型：FXRα1、FXRα2、FXRβ1、FXRβ2［29］。FXRα主要表达于肝脏、肠、肾、肾上腺，在心脏和脂肪组织中的水平比较低。而 FXRβ主要存在动物体内，在人体中为一个假基因［30］。存在于人类肝脏中的主要FXR亚型FXRα1和FXRα2通过不同的机制可以不同程度地降低肝脂质累积。FXRα2通过激活大量与脂肪酸吸收、氧化、线粒体解偶联相关的关键基因，相反，FXRα1显著降低与脂肪生成相关基因的表达，例如丙酮酸激酶（Pklr）、硬脂酰辅酶A（Scd1）、肝核受体β（LXRβ）［31］。

FXR介导NAFLD和NASH的发生发展，可能主要通过以下几个方面：FXR通过激活SREBP1c介导的脂肪生成途径和PPARα介导的游离脂肪酸的β氧化，来降低肝脂肪的变性。Min等［32］提出肝FXR表达的降低与LXR、SREBP-1c的表达、三酰甘油的合成增加有关，并且SREBP-1c表达升高与NAFLD患者肝脂肪变性的严重程度有关。FXR下调糖异生途径中酶的活性和增加IRS1磷酸化、PI3K耦合从而来增加胰岛素的敏感性。FXR增强ADIPOR2、ABCG5和ABCG8的表达使得胆固醇的排泄增加。降低CYP7A1的表达从而减少胆汁酸的合成［33］。FXR能够降低炎症反应可能是通过减少激活NF-κB途径的反应实现的。随着近几年对FXR的研究逐渐深入，FXR有望成为治疗NAFLD的又一新靶点。

2.5 PPARs

过氧化物酶体增长因子活化受体（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）是配体激活的转录因子，核受体超家族成员之一，其家族成员分别由不同的基因编码，并各有特点。PPAR受体是脂质代谢的主要调控因子，具有调节脂质及糖代谢、抗炎和抗纤维化作用［34］。PPARα是肝脏脂质平衡的感受器，与脂肪酸结合可促进脂肪酸活性，增加脂肪酸的β氧化。PPARγ能促进脂肪细胞三酰甘油的吸收和储存，减少脂肪酸β氧化的底物［7］。PPARα和PPARγ分别是贝特类与噻唑烷二酮类药物的靶点。PPARα能直接调节蛋白质生成所需的脂肪酸摄取、氧化所需的酶。

PPARα和PPARγ在脂质代谢中具有相反的作用。PPARα能促进脂肪利用，PPARγ则促进脂质的储存。探讨PPARα在NAFLD小鼠肝组织中的表达，结果显示NAFLD小鼠肝组织中PPARα mRNA表达量变化明显，提示这种基因可能在NAFLD形成的分子机制中发挥重要作用［35］。PPARβ/δ主要参与调节脂肪酸氧化、葡萄糖代谢及线粒体氧化呼吸相关基因的表达。GFT505这种PPPARα/δ联合激动剂能够改善饮食诱导的啮齿类动物脂肪肝程度，其机制可能主要与肝炎症状态的改善有关［36］。在2型糖尿病中，PPAR的激动剂被用作降脂药物，最近的研究提出它们可能也具有保护肝脏的作用，PPAR受体激动剂也作为治疗NAFLD药物［37］。不久前就有研究者发现作为PPAR受体激动剂之一的绞股蓝皂苷可以通过下调PPARγ、TNF-α和NF-κB蛋白的表达对T2DM-NAFLD大鼠具有保护作用，给予绞股蓝皂苷的大鼠相对于对照组血中AST、ALT、TC、TG显著降低，肝脏组织学结果也表明给予绞股蓝皂苷有效改善肝脏的脂肪病变［38］。

3 结论

NAFLD在我国是继病毒性肝炎后第2位常见肝病，其发病率呈逐年上升的趋势，寻找治疗NAFLD的新靶点成为刻不容缓的任务。核受体在体内代谢平衡、糖异生、脂类代谢和胆汁平衡的调节中起到了至关重要的作用。随着人们对代谢性疾病分子机制的深入研究，已经证实了这些核受体参与了NAFLD的病理生理进程，为我们治疗NAFLD的新药提供了新的思路。

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（责任编辑：王昌栋）

中图分类号：R575.5

文献标志码：A

文章编号：1006-8783（2016）03-0394-04

DOI：10.16809/j.cnki.1006-8783.2016012203

收稿日期：2016-01-22

基金项目：广东药科大学创新强校工程项目；2015协同创新与平台环境建设专项（2015A050502050）

作者简介：徐毓（1990—），女，2013级硕士研究生，Email：xuyu0832@qq.com；通信作者：郭姣（1961—），女，博士，教授，主要从事中西医结合防治糖脂代谢病方面的研究，Email：jiaoguo_gdpu@hotmail.com。

Progress on nonalcoholic fatty liver disease mediated by metabolic nuclear receptors

XU Yu，WANG Laiyou，GUO Jiao
（Institute of Chinese Medicinal Science，Guangdong Pharmaceutical University；Guangdong Metabolic Diseases Research Center of Integrated Chinese and Western Medicine，Guangzhou 510006，China）

Abstract：Nonalcoholic fatty liver disease（NAFLD）is the second bigger liver disease inferior only to viral hepatitis in China.With the lifestyle change and environmental pollution，NAFLD displays a global epidemic and a trend of younger age.Thus，looking for new targets for NAFLD treatment becomes an urgent task.The metabolic nuclear receptors PXR，CAR，LXR，FXR and PPAR，as the important members of the nuclear receptor family，have been known to play a critical role in the lipid metabolism and sugar dysplasia，which may become a new target in treatment of NAFLD.These recent findings will be reviewed in this paper.

Key words：NAFLD；PXR；CAR；LXR；FXR；PPAR