妊娠期糖尿病药物治疗进展

2016-03-09靳凤霞任小平陈丽丽

淮海医药 2016年4期

关键词：妊娠期糖尿病胰岛素

靳凤霞，任小平，陈丽丽

·综述·

妊娠期糖尿病药物治疗进展

靳凤霞，任小平，陈丽丽

[关键词]妊娠期糖尿病；胰岛素；胰岛素类似物；口服降糖药

妊娠期间的糖尿病分2种，一种为妊娠前已确诊患糖尿病，称糖尿病合并妊娠；另一种为妊娠阶段首次发生或发现的任何程度的糖耐量异常，WHO将其作为糖尿病分型中的一个独立类型，称为妊娠期糖尿病(GDM)[1]。目前全球GDM流行状况正呈逐年增长的趋势，年龄、种族、肥胖、糖尿病家族史、不良生育史、高血压、多囊卵巢综合征、乙型肝炎病毒(HBV)感染和α地中海贫血基因，都有可能是引发妊娠期糖尿病的高危因素,GDM的发病机制目前还未完全清楚，主要与胰岛素抵抗，胰岛B细胞缺陷有关，锌缺乏及体内高铁水平均有可能是发生GDM的原因[2]。石中华等[3]的研究表明，雌激素可能参与了GDM的病生理过程，GDM的发病机制之一有可能源于血清雌激素水平升高导致了胰岛素抵抗。

妊娠期糖尿病影响孕产妇以及新生儿的健康[4]。大部分GDM患者通过饮食与运动等生活方式的干预，可使血糖维持在理想水平[5]。不能达标的首选胰岛素控制血糖，目前，我国妊娠糖尿病口服降糖药没有注册的适应证，但是近年来，二甲双胍、格列本脲及α糖苷酶抑制剂在孕期应用的有效性、安全性不断的被得到证实，对于某些拒绝应用胰岛素的孕妇，未控制的妊娠高血糖本身对于胎儿的危害远远高于应用口服降糖药的潜在风险，因此GDM患者可以慎用口服降糖药[6]。本文对GDM主要应用药物、注意事项及不良反应作一综述。

1胰岛素

妊娠是一种生理性胰岛素抵抗，孕妇胰岛不能分泌足够的胰岛素来代偿，逐渐加重的胰岛素抵抗，即会发生GDM，随着孕期进展，血糖逐渐升高，血糖波动也会增加[7]。虽然妊娠合并糖尿病孕早期即开始使用胰岛素已成为共识[8]。但仅有<5%的妊娠高血压患者需要胰岛素治疗，大部分通过饮食控制都能将血糖控制在理想水平[9]。胰岛素是目前首选的药物治疗方法[10]，胰岛素的应用指征需要综合考虑患者的血糖、体重变化及酮症发生的情况。

1.1人胰岛素胰岛素不通过胎盘屏障，其来源主要有动物胰岛素、人胰岛素和胰岛素类似物[11]。人胰岛素不会引起胰岛素抵抗，分子质量相对较小，不通过胎盘，对胎儿没有影响。人胰岛素属于短效人胰岛素，起效快，剂量易于调整，除可以皮下、肌肉注射外是唯一能静脉内注射使用的胰岛素，通常30min起效，2～3 h达峰，药效持续时间7～8 h。中效人胰岛素起效慢，2～4 h起效，6～10 h达峰，药效持续时间长达14～18 h[12]。

1.2人胰岛素类似物人胰岛素类似物的优势主要是能降低重症低血糖和夜间低血糖发生的风险[13]。GDM孕妇与正常孕妇相比餐后血糖增加幅度更大，因此需选择能够更好地控制餐后血糖，并能减少发生低血糖发生的胰岛素剂型和剂量，超短效胰岛素类似物(门冬胰岛素)与短效人胰岛素相比，能够更快起效、峰值更高、作用持续时间更短，因此可以更好地控制餐后血糖、减少低血糖的发生。长效胰岛素类似物地特胰岛素也已经被我国批准应用于孕妇，由于该药应用后可平稳控制夜间血糖，因此可替代中效人胰岛素在孕期的应用[14]。

2口服降糖药

由于大多数口服降糖药可以通过胎盘，尚缺乏应用药物对胎儿远期安全性的循证医学证据，我国目前并未批准任何口服降糖药应用于妊娠期，临床应用中安全性与有效性不断被证实[15-16]。临床应用的常用的口服降糖药为胰岛素分泌促进剂，胰岛素增敏剂，α-糖苷类抑制剂三大类。运用于妊娠期糖尿病的代表性药物分别为胰岛素分泌促进剂包括格列本脲；胰岛素增敏剂二甲双胍和α-糖苷类抑制剂阿卡波糖。美国食品与药品管理局(FDA)将这3种药物归为B类药物。临床应用表明降糖疗效与胰岛素疗一致，应用期间未发现明显不良反应及对胎儿的致畸作用[17]。

2.1二甲双胍一些国外的研究显示[18]，二甲双胍可以有效、安全的替代胰岛素或辅助胰岛素应用于GDM，早产率和剖宫产率均低于胰岛素治疗组。我国二甲双胍药品说明书中注明妊娠期不宜使用，曾雅畅等[19]人汇总了近年来二甲双胍的循证医学证据，得出结论，二甲双胍控制血糖的疗效和胰岛素是基本一致，未发生胎儿死亡及畸形的报道。二甲双胍不增加孕妇的并发症的发生，孕妇低血糖发生率低，剖宫产率也未因此增加，因此二甲双胍尤其适合肥胖的妊娠期糖尿病患者。

2.2格列本脲格列本脲是一种促胰岛素分泌剂，可刺激胰岛B细胞释放胰岛素，增加胰岛素与靶组织及受体的结合能力，通过激活糖原合成酶和3-磷酸甘油脂肪酰转移酶，促进葡萄糖的利用以及糖原和脂肪的合成，增加胰岛细胞对葡萄糖的敏感性，限制肝糖的生成，降低胰岛素在肝脏的代谢。该药在国外使用已经十余年，但我国至今未将该药应用于GDM的治疗中[20]。所以我国应逐渐将此药运用于临床，刘兴会等[21]人搜集的资料显示，推测格列本脲在治疗剂量下并不会通过胎盘作用于胎儿，母体血糖水平对巨大儿和大于胎龄儿发生的影响可能大于治疗药物所造成的影响，且格列本脲的使用并未增加畸形和低血糖等并发症的发生率。

2.3阿卡波糖阿卡波糖为α-糖苷酶抑制剂，通过抑制小肠黏膜刷状缘的α-淀粉酶，延迟碳水化合物的吸收，平缓降低餐后高血糖。目前认为阿卡波糖只在肠道起作用，几乎不经消化系统吸收入血，不透过胎盘[22]。该药的特点是不刺激胰岛素分泌，不引发低血糖，尤其适用于空腹血糖正常但餐后血糖明显升高者[23]。

目前，我国GDM的患病率约为6%～7%，每年有120～140万孕妇合并妊娠期糖尿病，并且呈上升趋势。妊娠合并糖尿病对母儿的影响及影响程度取决于糖尿病病情及血糖控制水平。临床上应重视早发现早诊断，采取合理的治疗措施，显著降低妊娠糖尿病给母婴带来的并发症[24]。如果不及时采取措施控制血糖，则会造成许多不良影响，如巨大儿、酮症酸中毒、妊娠期高血压、羊水过多、早产、新生儿呼吸窘迫综合症、新生儿低血糖、感染等。GDM的孕妇中，有一部分可以通过饮食调节和适当运动，就能把血糖控制在正常范围内，但仍有一部分患者需要进行药物治疗[25-26]。利用重组DNA技术生产与天然人胰岛素有相同的结构和功能，纯度高，不良反应少等特点的人胰岛素是治疗GDM的首选，因为胰岛素属于大分子蛋白，不会通过胎盘，对胎儿不造成不良影响，包括超短效胰岛素，如门冬胰岛素(诺和锐)，该药是目前FDA批准应用于GDM的唯一胰岛素类似物；短效胰岛素有诺和灵R；中效胰岛素；一般不主张应用长效胰岛素；口服降糖药的临床应用安全性还需进一步证实，主要用于拒绝或不能应用胰岛素的孕妇。

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[作者单位] 天津市滨海新区塘沽妇产医院药剂科，300451 靳凤霞(1966-)，女，副主任药师，大学。