注射用灯盏花素联合华法林治疗永久性心房颤动随机平行对照研究

马莉，符业阳，刘月玲

(广州医科大学附属第三医院心血管内科1、药学部2，广东广州510150)

注射用灯盏花素联合华法林治疗永久性心房颤动随机平行对照研究

马莉1，符业阳2，刘月玲2

(广州医科大学附属第三医院心血管内科1、药学部2，广东广州510150)

目的研究注射用灯盏花素对华法林治疗永久性心房颤动时抗凝效果是否存在影响，为临床合理使用华法林提供参考。方法收集我院2013年6月至2014年6月永久性心房颤动且适合华法林抗凝治疗的61例患者，服用华法林抗凝且稳定达标后，按照随机数字法分为观察组31例和对照组30例，对照组单用华法林，观察组在华法林的基础上联合注射用灯盏花素治疗，每周分别检测两组患者的凝血酶原时间(PT)、凝血酶原时间国际标准化比值(ΙNR)，并记录两组患者的出血情况。结果两组患者治疗后出血发生率、停药率、停药次数、停药天数和ΙNR超出目标范围的比例比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；观察组患者治疗后PT和ΙNR分别为(26.6±4.1)s和(2.5±0.4)，对照组分别为(21.6±4.3)s和(2.1±0.5)，观察组明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)；观察组使用华法林剂量为(2.0±2.0)mg，对照组为(2.6±2.2)mg，观察组显著低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。结论注射用灯盏花素能延长永久性心房颤动患者的PT，升高ΙNR，临床联合使用时应根据具体情况适当调整华法林的剂量。

注射用灯盏花素；华法林；心房颤动；抗凝治疗；凝血酶原时间

心房颤动是最常见的心律失常，其主要危害为脑卒中，具有发病率高、致死率高和复发率高的特点，所以抗凝治疗成为永久性心房颤动患者治疗策略的重点。口服华法林抗凝治疗是预防心房颤动发生脑卒中最有效的手段。灯盏花素是菊科飞蓬属植物灯盏花的提取物，其主要成分灯盏乙素具有抗凝、抗血栓形成、改善血液流变性及微循环、增加脑血流量、抗心肌缺血、提高机体耐缺氧能力等药理作用，临床主要用于治疗冠心病、脑卒中等心脑血管疾病[1-5]。临床治疗心房颤动时将华法林与注射用灯盏花素联合使用，但究竟灯盏花素是否能影响华法林的抗凝效果，是否能增加出血时间鲜有报道。本文旨在研究注射用灯盏花素对华法林治疗永久性心房颤动时抗凝效果的影响，为临床合理应用华法林提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2013年6月至2014年6月在本院门诊及住院治疗的61例持续性心房颤动患者，所有患者均符合以下纳入标准：①房颤持续时间超过1年且经复律与维持窦性心律治疗无效者；②伴随1个或以上血栓栓塞高危因素(既往有栓塞病史、瓣膜病、高血压、糖尿病、老年患者、左心房扩大、冠心病)；③未使用其他明显影响华法林代谢的药物；④排除严重肝肾功能不全，活动性溃疡，有出血倾向，已知华法林过敏者。61例患者中男性32例，女性29例，年龄49～89岁，平均(66.5±11.6)岁。其中≥75岁21例。所有患者凝血酶原时间国际标准化比值(ΙNR)在口服华法林15 d之内均达标，按照随机数表法随机分为观察组31例和对照组30例，两组患者华法林抗凝治疗稳定达标时的凝血酶原时间(PT)、ΙNR和口服华法林的剂量比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 两组患者华法林抗凝治疗稳定达标时的PT、INR和口服华法林剂量比较(±s)

表1 两组患者华法林抗凝治疗稳定达标时的PT、INR和口服华法林剂量比较(±s)

组别PT(s)ΙNR(%)华法林剂量(mg)对照组(n=30)观察组(n=31) t值P值24.4±3.2 23.7±3.9 1.125 0.070 2.5±0.3 2.3±0.4 1.214 0.063 2.7±2.1 2.5±2.0 0.896 0.088

1.2 治疗方法所有患者均服用华法林片(国药准字H1999369，购自河南中杰药业有限公司)抗凝治疗，用药前常规测定ΙNR，起始剂量为2.5 mg/d，根据ΙNR调整华法林剂量，服药后每3 d检测ΙNR，达标以后每周检测1次，根据ΙNR值及变化趋势调整华法林用量，且ΙNR两次达标(ΙNR目标值2.0～3.0，年龄≥75岁的患者ΙNR控制在1.5～2.5[6])后，华法林以相应维持量继续服用，对照组单用华法林，观察组在华法林的基础上联合注射用灯盏花素(国药准字Z53020666，购自昆明龙津药业股份有限公司)50 mg/d，疗程14 d。

1.3 观察指标每周检测两组患者的PT，ΙNR，并记录两组病人的终点事件及出血情况，如泌尿道、消化道、齿龈、鼻腔、皮下、颅内出血等。

1.4 统计学方法应用SPSS17.0统计软件进行数据分析，计数资料采用χ2检验，计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的用药安全性比较两组患者治疗后的出血发生率、停药率、停药次数、停药时间和ΙNR超出目标范围的比例比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表2。

表2 两组患者的用药安全性比较(±s)

表2 两组患者的用药安全性比较(±s)

组别出血发生率[例(%)]停药率[例(%)]停药数(次)停药时间(d) ΙNR超出目标范围的比例(%)对照组(n=30)观察组(n=31) t/χ2值P值3(10.0) 2(6.5) 0.854 0.776 7(23.3) 12(38.7) 1.632 0.153 0.25±0.40 0.34±0.55 1.842 0.137 1.2±2.9 1.3±2.7 1.026 0.478 4.0±8.6 3.9±7.8 2.354 0.064

2.2 两组患者的抗凝治疗效果比较两组患者最终检测的数据分析显示，观察组PT、ΙNR高于对照组(P＜0.05)；华法林剂量低于对照组(P＜0.05)，差异均有统计学意义，见表3。将患者以75岁为界分为＜75岁和≥75岁组，结果显示两个年龄段内观察组患者的PT和ΙNR均显著高于对照组，华法林的剂量显著低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表4和表5。

表3 两组患者的抗凝治疗效果比较(±s)

表3 两组患者的抗凝治疗效果比较(±s)

组别PT(s)ΙNR(%)华法林剂量(mg)对照组(n=30)观察组(n=31) t值P值21.6±4.3 26.6±4.1 -8.916＜0.001 2.1±0.5 2.5±0.4 3.535 0.009 2.6±2.2 2.0±2.0 3.838 0.007

表4 ＜75岁组患者的抗凝治疗效果比较(±s)

表4 ＜75岁组患者的抗凝治疗效果比较(±s)

组别PT(s)ΙNR(%)华法林剂量(mg)对照组(n=20)观察组(n=20) t值P值22.5±4.4 28.0±4.2 -4.621＜0.001 2.1±0.5 2.6±0.4 4.864＜0.001 2.7±2.1 2.0±1.9 6.898＜0.001

表5 ≥75岁组患者的抗凝治疗效果比较(±s)

表5 ≥75岁组患者的抗凝治疗效果比较(±s)

组别对照组(n=10)观察组(n=11) t值P值PT(秒) 21.7±2.2 25.1±3.8 4.196＜0.001 ΙNR(%) 1.9±0.4 2.3±0.4 5.110＜0.001华法林剂量(mg) 2.3±2.2 1.9±2.0 3.556 0.011

3 讨论

3.1 灯盏花素联合华法林抗凝能延长PT灯盏花素的主要功效是活血化瘀、通经活络，对心脑血管有通痹解结之效。临床常用于中风后遗症、冠心病、心绞痛、周围血管病、血栓静脉炎等，其作用机制之一是抗凝。灯盏花素能提高血浆组织型纤溶酶原激活物(tPA)的活性及降低其抑制物(PAΙ)的活性，从而有扩张血管、抗凝、促进纤溶、抗血栓的作用。王影等[7]研究发现灯盏花素通过影响PF3和凝血因子Ⅴ实现抗凝能显著延长CT、PT，并能显著提高纤溶活性。而且灯盏花素能减少冠心病患者外周血小板CD63和CD62p的含量，可有效降低血小板的活化程度，降低血小板聚集性[8]。华法林通过抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ而发挥抗凝作用，同时能降低凝血酶诱导的血小板聚集反应。综合灯盏花素与华法林的药理作用来看，二者都具有抗凝的作用，都能减少外源性凝血关键因子血小板的聚集，二者联合应用时PT延长在理论上相符，本实验结果也证明了二者联合应用时PT延长。

3.2 灯盏花素联合华法林使ΙNR升临床常以ΙNR作为调节华法林的用药剂量的监测指标，但是患者个体化差异导致对华法林的药效反应不同，采用统一的ΙNR标准较为合理[9]。对于需要华法林抗凝治疗的患者，ΙNR降低会增加血栓栓塞的风险，ΙNR升高会增加出血的风险，尤其对于老龄患者，需要适当降低ΙNR的标准。本实验观察组的结果显示灯盏花素能升高患者的ΙNR，同时灯盏花素能延长患者的PT，根据ΙNR的计算方法，我们猜想是否是灯盏花素增强了患者对华法林的敏感性，但是，目前灯盏花素的药理作用机制还不够完善，有待于进一步的研究。

3.3 灯盏花素能协同华法林的抗凝治研究表明灯盏花素主要成分灯盏乙素在大鼠体内主要为非肝微粒体细胞色素P450(CYP450)酶系代谢[10]。华法林是由S-对映体和R-对映体组成的消旋化合物，两种对映体都是经过CYP450酶代谢。两种药物联合使用时不会加重肝脏的代谢负担。而且灯盏乙素具有扩张脑血管、降低脑血管阻力、改善微循环，同时增加外周、冠脉和心肌血流量，抑制血小板聚集，增强纤溶性，降低血液黏滞度[11]。另外有研究显示灯盏花素能以电压依赖的方式阻断心肌细胞膜上的钙离子通道，使Ca2+内流减少，从而产生抗心律失常的作用[12]。可见，华法林治疗的心房颤动患者同时使用灯盏花素可以改善患者的心肌供血，且协同华法林的抗凝作用。中药类抗凝药物越来越受到临床的重视[13]，其药性缓和，不良反应轻微，但是即使灯盏花素注射液的用量不大，但输液时滴速过快，仍然会增加药物不良反应发生的可能性[1]。所以临床联合灯盏花素与华法林使用时，要注意不良反应的发生，并注意调整药物进入体内的速度。

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Effect of breviscapine injection combined with warfarin on patients with permanent atrial fibrillation:Arandomized,parallel controlled clinical trial.

MA Li1,FU Ye-yang2,LIU Yue-ling2.Department of Internal Medicine-Cardiovascular1,Department of Pharmaceutical2,the Third Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University, Guangzhou 510150,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo study the anticoagulant effect of breviscapine injection combined with warfarin on patients with permanent atrial fibrillation,and provide reference for the clinical use of warfarin.MethodsA total of 61 cases of patients with permanent atrial fibrillation,who admitted to our hospital from June 2013 to June 2014,were suited for anticoagulant treatment with warfarin.After warfarin was used and meet stability standards,these patients were divided into the treatment group(n=31)and the control group(n=30)according to the random number method.The control group was treated with warfarin only,and breviscapine injection was added to the treatment group on the basis of warfarin.The prothrombin time(PT),international normalized ratio(ΙNR),and incidence of bleeding were detected and recorded for every week.ResultsThere was no significant difference between the two groups after treatment in the incidence of bleeding,the rate of drug withdrawal,the number of drug withdrawal,the number of drug withdrawal days and the proportion of ΙNR beyond the target range(P＞0.05).The PT of treatment group[(26.6±4.1)s]was significantly high-er than that of the control group[(21.6±4.3)s](P＜0.05);The ΙNR of treatment group(2.5±0.4)and was significantly higher than of the control group(2.1±0.5)(P＜0.05);The warfarin dose of the treatment group(2.0±2.0)mg was significantly lower than that of the control group(2.6±2.2)mg(P＜0.05).ConclusionThis study shows breviscapine injection can extend PT and raise ΙNR.When applying breviscapine injection combined with warfarin,we should adjust the dosage of warfarin depending on the situations.

Breviscapine injection;Warfarin;Atrial fibrillation;Anticoagulant therapy;Prothrombin time(PT)

R541.7+5

A

1003—6350（2016）13—2093—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.13.010

2015-11-20)

刘月玲。E-mail：liyeli136@sina.com