抗乙型肝炎病毒核心抗体的临床应用进展

丁道海综述，胡　鹏审校（重庆医科大学附属第二医院感染科/感染性疾病分子生物学教育部重点实验室/重庆医科大学病毒性肝炎研究所，重庆400010）

抗乙型肝炎病毒核心抗体的临床应用进展

丁道海综述，胡鹏审校（重庆医科大学附属第二医院感染科/感染性疾病分子生物学教育部重点实验室/重庆医科大学病毒性肝炎研究所，重庆400010）

肝炎抗体，乙型/分析；DNA，病毒/分析；肝炎表面抗原，乙型/分析；肝炎疫苗，乙型；综述

据世界卫生组织报道，全球约2.4亿人为慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染者，每年约有65万人死于HBV感染所致肝硬化、肝功能衰竭和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）［1］。抗乙型肝炎病毒核心抗体（anti-hepatitis B virus core antibody，HBcAb）是HBV感染人体后的血清免疫学标志之一。既往研究表明，HBcAb检测不仅能辅助筛查HBV的流行及感染，还能评判乙型病毒性肝炎（乙肝）的病情严重程度和评估慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）疗效及预后［2］，且一些研究还提示，HBcAb特别是单独HBcAb阳性在献血与器官移植（organ transplantation，OT）及需免疫抑制治疗的疾病诊治方面具有重要的临床意义。本文采用计算机检索PubMed、EMBASE、万方数据、维普资讯、中国知网等电子数据库，阅读国内外有关HBcAb的文献，归纳了其在不同类别疾病的临床意义及具体应用，总结了当前的最新研究进展，并对HBcAb的意义及应用进行了展望，希望能为广大临床医学工作者提供参考。

1　HBcAb与HBV及乙肝

HBcAb是人感染HBV后常用血清免疫学指标之一，分为免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）型和IgG型。在HBV急性感染期间HBcAb主要为IgM型，HBcAb IgM是乙型肝炎病毒表面抗原（hepatitis B virus surface antigen，HBsAg）消失和抗乙型肝炎病毒表面抗体（antihepatitis B virus surface antibody，HBsAb）出现的窗口期中唯一的HBV感染标志物。在一些隐匿性HBV感染（occult hepatitis B infection，OBI）中能检测到HBcAb单独阳性，除非HBV C基因序列出现极少见的变异或感染者有免疫缺陷［3］。HBcAb IgG出现较IgM迟，但在HBV感染后多年甚至整个病程中均可检测到。那些持续单独HBcAb阳性者应进行HBcAb IgM定量检测，以排除新近的HBV感染，而具有慢性肝病证据者则应检测HBV DNA以排除低水平的慢性HBV感染。

有研究已注意到在CHB患者中HBcAb IgM滴度与丙氨酸氨基转移酶（alanine transaminase，ALT）、HBV DNA水平和组织学炎症具有相关性。Song等［2］研究提示，HBcAb定量与ALT水平呈正相关（R=0.663，P＜0.01）。李云凤等［4］研究发现，HBcAb IgM与乙肝患者预后相关，当抗病毒治疗有效时HBcAb IgM快速转阴。最新研究表明，基线HBcAb≥4.4 log10U/mL可用于预测乙型肝炎病毒e抗原（hepatitis B virus e antigen，HBeAg）阳性CHB患者HBeAg血清学转换率［5］。Wang等［6］研究也证实，HBcAb水平（基线：＞11.4S/CO；12周：＞11.8S/CO；24周：＞11.4 S/CO）与HBeAg血清学转换相关，并可联合HBeAg水平预测和评估干扰素α治疗CHB的疗效。因此，HBcAb是一个可预测CHB炎症程度的辅助指标和抗病毒治疗疗效的证据之一，故在抗HBV治疗前及治疗期间检测HBcAb滴度可更早、更准确地掌握乙肝患者炎症恢复情况和判断疗效及预后，以便优化抗病毒治疗方案，对乙肝的临床治疗具有重要意义。

2　HBcAb与献血

单独HBcAb阳性者献血导致的HBV传播已有文献报道，但发生率的范围较广泛。朱紫苗等［7］在9 100份无偿献血标本中检测出单独 HBcAb阳性 820份（9.01%），其中HBV DNA阳性34例（4.15%）。Panigrahi等［8］报道的检测结果则更高，单独HBcAb阳性者占30.18%（220/729），其中HBV DNA阳性者占30.00%（66/ 220）。单独HBcAb阳性献血者有传播HBV的风险，该类患者主要为HBV低水平感染或OBI。如献血捐赠时仅筛查HBsAg，则OBI者血液进入公共血库可能会导致HBV传播及感染。因此，献血时应常规同时筛查HBsAg 及HBcAb以预防通过输血传播HBV，且应提高检测灵敏度。尽管这样会导致部分献血者被拒，减少血液供应，但肯定有益于消除献血导致的潜在HBV传播。

3　HBcAb与OT

对终末期器官衰竭患者而言，OT是最有效的治疗手段。接受单独HBcAb阳性者的器官捐赠缓解了器官移植库紧缺状态，也给更多需要移植的患者带来了希望。然而OT导致的急性肝炎及OBI让单独HBcAb阳性者的器官捐赠及移植受到一定约束。OT后为防治免疫排斥反应常会给予免疫抑制治疗。而在免疫抑制状态下单独HBcAb阳性者HBV激活的风险较HBcAb及HBsAb均阳性者高得多，分别为24.00%、2.80%，差异有统计学意义（P＜0.05）［9］。因此，如何避免单独HBcAb阳性者OT后发生HBV感染相当重要。

3.1HBcAb与肝脏移植（liver transplantation，LT）早期有研究表明，在HBcAb及HBsAb均阳性者的肝脏中仍能检测到HBV DNA，而在其他器官，如肾脏、胰腺、肺及心脏则少见。故当使用HBcAb阳性供体进行LT时HBV传播风险最高。LT受体若出现常见原因，如排斥反应、局部缺血等不能解释的肝功能异常及紊乱时应检测是否存在HBV再激活。预防性抗病毒治疗可降低HBcAb阳性供肝移植后HBV再激活的风险。美国有研究证实，应用乙肝疫苗及乙肝免疫球蛋白（hepatitis B immuneglobulin，HBIG）在接受单独HBcAb阳性供肝移植的患儿中可避免HBV再激活并有益于患儿生存率的提高［10］。拉米夫定（lamivudine，LAM）单药预防性抗病毒治疗是单独HBcAb阳性供肝移植后受体避免HBV感染的最佳选择，对出现LAM耐药患者可选用或加用阿德福韦抗病毒治疗［11］。

3.2HBcAb与肾移植（kidney transplantation，KT）在KT中肾供体单独HBcAb阳性传播HBV给受体的风险很低，Mahboobi等［12］从1 385例接受单独HBcAb阳性供肾的 KT受体中发现，HBsAg阳性率仅为 0.28% （95%可信区间：0.006～0.570）。HBV激活与 KT受体HBV感染发生率和死亡率的增加有关，预防性给予HBIG可有效降低KT受体HBV血清学转换和再激活的风险，同时，可改善术后肝、肾功能，并延长生存时间［13］。因此，应用单独HBcAb阳性供肾进行KT联合应用HBIG预防HBV感染对终末期肾病患者是相对安全、有效的。可提倡单独HBcAb阳性者捐肾，而HBsAg阴性KT受体建议在移植前注射HBIG，以防单独HBcAb阳性供肾漏查而导致HBV感染。

3.3HBcAb与造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）接受HSCT的 HBcAb阳性/ HBsAg阴性患者是HBV再激活的高危人群。Mikulska等［14］在HSCT患者中发现，自身HBcAb阳性/HBsAg阴性与HBcAb阴性患者比较，免疫抑制治疗及疗程是导致HSCT后HBV再激活的关键，而HBcAb状态对HSCT移植后HBV再激活及不良反应无特殊影响。另一项回顾性队列研究对315例HBcAb阳性/HBsAg阴性的HSCT患者进行了比较分析发现，HSCT前后是否预防性抗病毒治疗平均随访24个月HBV再激活率比较，差异无统计学意义（P=0.061）［15］。短期免疫抑制治疗致HBV再激活率低，而短期预防性抗病毒治疗同样不足以降低HBV再激活的风险，抗病毒治疗超过24个月可能更能有效防止该类患者的HBV再激活，但尚需长期随访及研究证实。

3.4HBcAb与心脏及肺移植心脏及肺移植传播HBV的风险未被广泛地研究过，国内未见相关报道。西班牙有研究对7家肺移植中心及16家心脏移植中心调查发现，所有中心会对HBsAg阴性受体在移植前注射乙肝疫苗，部分心脏移植中心还要求供体HBcAb阴性［16-17］。Chamorro等［16］在接受单独HBcAb阳性供肺移植的53例患者中未发现出现乙肝或血清 HBsAg阳性者。Chamorro等［17］在接受血清单独HBcAb阳性心脏移植的148例患者中仅发现1例未采取任何预防抗HBV感染措施的患者发生急性乙肝，1例淋巴结中检出HBVDNA。在使用HBcAb阳性供心和供肺移植前受体接种乙肝疫苗、移植后使用LAM均能有效抑制HBV激活，而在非HBV感染及HBsAb阴性患者心脏移植术前后接种乙肝疫苗，使HBsAb效价大于100 U/L可有效防止HBV感染［18］。HBV一般不存在于肺及心脏，导致单独HBcAb阳性的肺移植和心脏移植患者HBV感染考虑与供体血液中带有HBV有关，因此，对器官移植供体及受体进行常规血清学筛查，给予受体注射疫苗提升HBsAb效价，以及必要时给予LAM抗病毒治疗可降低移植后感染HBV的风险。

总之，综合风险与收益评估及个人意愿，单独HBcAb阳性器官对所有待移植患者均可选用。对使用单独HBcAb阳性OT而言，肝移植受体无HBV免疫者应长期给予抗病毒治疗，非肝移植受体易感者应进行预防性抗病毒治疗1年，对HBV有免疫的OT受体均不建议给予预防性抗病毒治疗［11］。LAM不是CHB抗病毒治疗的首选药物，但因其抑制单独HBcAb阳性者HBV再激活有效性高和廉价的优势，在OT中预防性抗病毒治疗成本-效益最佳。

4　HBcAb与乙肝疫苗

接种乙肝疫苗是预防和阻断HBV感染及传播的最简单、有效的方法，但接种应答与机体免疫状态有关。刘甲野等［19］研究发现，单独HBcAb阳性者初次接种乙肝疫苗后HBsAb水平明显低于HBV血清学全阴者，差异有统计学意义（P＜0.01）；再接种3针后则应答率接近，分别为90.00%、82.35%，差异无统计学意义（P=1.00）。说明HBcAb阳性者初次乙肝疫苗免疫可获得较好的免疫应答，尽管低于一般人群，但初次免疫无应答的单独HBcAb阳性者多次免疫仍可获得较好应答。相反Chiarakul等［20］研究提示，单独HBcAb阳性患者较HBV血清学全阴者对乙肝疫苗单剂应答率高，但若合并HBV DNA阳性者则无应答。说明单独HBcAb阳性者若无HBV感染对乙肝疫苗应答可能与自身免疫力有关，若为OBI者对乙肝疫苗单剂应答不佳。因此，乙肝疫苗不仅可用于预防HBV感染，且可根据应答情况协助鉴别单独HBcAb阳性者是否为OBI。

5　HBcAb与其他肝病

在HCC患者中HBcAb检出率及OBI发生率较普通人群高，OBI是发生HCC的一个危险因素，OBI可能是通过阻断细胞信号传导通路、DNA修复及细胞凋亡途径等机制参与了HCC的发生。Li等［21］对3 388例HBV相关性HCC分析结果提示，HBcAb阳性者较HBcAb阴性者肿瘤直径更大、更容易血管侵犯，但不易形成包膜，HBcAb阳性也是HCC肝内复发的独立预测因子（P=0.025）。不难发现，HBcAb阳性可能代表一种侵袭力强、恶性度高的HBV相关性HCC类型。因此，一旦发现HCC患者HBcAb阳性，无论HBV DNA情况如何均应积极给予抗病毒治疗以防发生OBI的可能，而避免HCC复发及肝功能恶化。

HBV导致的肝炎与酒精可产生协同作用，加重酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）患者肝脏损害。有研究在HBsAg患者中发现，单独HBcAb阳性者在酒精性肝硬化病情进展中肝脏损伤较HBcAb阴性者更严重［22］。因此，在ALD患者中如HBcAb筛查呈阳性，建议其戒酒，同时，进行血清或肝脏HBV DNA定量检测，从而确定患者有无HBV复制，以排除可能加重肝脏损害的OBI。对长期饮酒者应多次注射乙肝疫苗，维持HBsAb有效水平，预防HBV感染，以防肝脏受酒精及病毒的双重损害。

6　HBcAb与其他疾病

在人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者中单独HBcAb阳性有较高的流行率，而在未经抗病毒治疗且合并单独HBcAb阳性者OBI发生率最高［23］，若只筛查HBsAg则可能漏查部分合并OBI者。感染HIV后机体免疫功能受损，对乙肝疫苗的应答差，并有可能降低接种后免疫持久性。因此，建议对HIV感染者应经常筛查乙肝标志物，合并HBcAb阳性者应反复多次接种乙肝疫苗并监测HBV DNA，一旦发现感染HBV的证据应积极给予抗HBV治疗。

很多血液系统疾病，如淋巴瘤、白血病等通常会应用化疗药物及免疫抑制治疗，在治疗过程中则可能使单独HBcAb阳性患者HBV再激活而致肝脏损害［24］。在非霍奇金淋巴瘤患者化疗过程中HBcAb阳性/HBsAg阴性患者OBI发生率达10.42%，而在给予免疫抑制治疗者中则高达50.00%［25］。血液系统疾病患者化疗前若感染过HBV则需在化疗前预防性给予抗HBV治疗已成为共识，不仅HBsAg阳性时需给予抗HBV治疗，且单独HBcAb阳性时也需给予抗HBV治疗，LAM仍是最常用抗病毒治疗药物。

炎性疾病患者同样需给予免疫抑制治疗，即可能导致CHB患者HBV活跃复制及OBI。有研究对单独HB-cAb阳性且接受过免疫抑制治疗的67例风湿性关节炎及59例银屑病患者进行分析结果显示，未出现HBsAg阳性及HBV再激活者［26-27］。表明单独HBcAb阳性风湿性关节炎及银屑病患者给予免疫抑制治疗似乎是安全的，然而在治疗过程中进行仔细的监测也是必要的。炎症性肠病患者常需长期应用免疫抑制药物，故是感染HBV的高风险人群，在诊断时就应筛查乙肝标志物。HBV血清学全阴者应接种乙肝疫苗，而单独HBcAb阳性者在启动免疫抑制治疗前应再次注射乙肝疫苗，治疗过程中应密切监测HBV DNA，当HBV DNA＞50 U/mL时即启动抗HBV治疗［28］。HBsAg阳性者可给予LAM抗HBV治疗，耐药者可选用恩替卡韦/替诺福韦［29］。

有研究对癫痫患者乙肝标志物进行了监测发现，癫痫持续状态患者中HBcAb IgM＞5 U者显著多于癫痫非持续状态患者，差异有统计学意义（P＜0.05）［30］。提示HB-cAb IgM滴度高与癫痫持续状态的发病可能有关，具体如何影响发病的，国内外暂无更多相关报道。推测可能与免疫因素导致细胞膜稳定性改变及离子分布异常引起慢性电刺激和兴奋性增高，进而导致存在一种诱发癫痫的趋势。然而HBcAb在癫痫中的临床意义并不十分清楚，尚需进一步研究证实。

综上所述，HBcAb不仅对HBV的流行、传播及感染具有辅助筛查作用，且对HBV及其相关疾病的诊治也具有重要意义。虽然HBcAb的作用和意义不及HBsAg、HBeAg和HBV DNA，但这几项指标阴性而单独HBcAb阳性时就显得特别重要，在不能测HBV DNA的机构可测定HBcAb IgM预判是否有OBI的可能性。单独HBcAb阳性的机制有多种，该类患者可发生OBI，且给予免疫抑制治疗可使HBV再激活，注射乙肝疫苗和应用HBIG 及LAM抗病毒治疗是经济、有效且安全的预防措施。在临床检测中应普及乙肝标志物筛查及提高检测灵敏度，对输血、OT或HSCT及免疫力低下者具有重要意义。值得关注的是检测HBcAb在CHB患者抗病毒治疗过程中的预测作用，目前，有关CHB抗病毒治疗疗效及预后指标的大量研究主要集中在HBeAg及HBV DNA，而对于生化学、病毒学应答均较好但始终无法获得HBsAg或HBeAg转阴的患者也许HBcAb可作为另一个切入点，但其对CHB临床转归的意义及应用尚需大量研究证实。目前，HBcAb对某些疾病的各研究结果尚有差异，且对一些少见疾病的作用及影响的相关研究相对匮乏，尚有待于更深层次的研究。

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