再论非肌层浸润性膀胱癌行随机黏膜活检的意义

范晋海，李阿兴，贺大林，吴开杰

(西安交通大学第一附属医院泌尿外科，陕西西安　710061)



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再论非肌层浸润性膀胱癌行随机黏膜活检的意义

范晋海，李阿兴，贺大林，吴开杰

(西安交通大学第一附属医院泌尿外科，陕西西安710061)

摘要：膀胱镜检查和活检是诊断膀胱癌最可靠的方法，但指南并不推荐对非肌层浸润性膀胱癌的正常膀胱黏膜实行常规的随机黏膜活检。而事实上，非肌层浸润性膀胱癌电切术后肿瘤的复发和进展始终困扰着泌尿外科临床医生。对此，作者现就非肌层浸润性膀胱癌行随机黏膜活检的国内外研究现状做一概述，对其潜在的诊疗价值与适应征做一简要探讨，并结合文献报道和临床诊治体会，主张其应成为经尿道膀胱肿瘤电切术的常规步骤。

关键词:非肌层浸润性膀胱癌；随机黏膜活检；原位癌；尿细胞学

膀胱癌依据其生长是否浸润膀胱肌层，分为浸润性和非浸润性两种。膀胱癌中约75%～80%初诊为非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)[1]。非肌层浸润性膀胱癌包括：非浸润性乳头状癌(Ta)、原位癌(carcinoma in situ,CIS)及肿瘤侵入黏膜下结缔组织(T1)。经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral resection of bladder tumor，TURB-t)是目前治疗NMIBC 的首选方法，绝大多数患者术后5年生存率>80%[2]。尽管近年来随着荧光膀胱镜、窄带膀胱镜等新技术的兴起，对提高首次手术癌症清除率有所提高，但是，对于术后复发和进展的问题一直没有有效的解决方法。

1“膀胱随机黏膜活检”理念的提出及意义

TURB-t对膀胱癌患者兼顾诊断、治疗和判断预后三方面的作用。但遗憾的是，有研究表明，单发的膀胱乳头状肿瘤TURB-t后1年的复发率高达30%，多发高级别的肿瘤术后1年的复发率达90%[3]。NMIBC最重要的特点就是肿瘤的多样形成，从低级别的Ta到高度恶性的CIS及T1，且具有多中心发生的特征。正因为如此，有学者在临床实践中提出了“随机黏膜活检”的概念，多数研究[4-7]认为其可发现一些伴随在正常黏膜里的尿路上皮癌，进而决定最佳治疗方案，减少肿瘤复发及进展。

EAU指南推荐膀胱随机黏膜活检部位包括：三角区、膀胱顶、左右侧壁、前壁、后壁。如果怀疑CIS，尿细胞学阳性但没有发现明显肿瘤、前列腺尿道发现异常改变或者肿瘤位于三角区或颈部，则推荐行前列腺尿道活检[8]。

2“膀胱随机黏膜活检” 的选择指征

根据复发风险及预后的不同，NMIBC可分为以下 3 组：①低危：原发、单发、TaG1(低级别尿路上皮癌)、直径<3 cm(必须同时具备以上条件)；②中危：所有不包含在低危和高危分类中的NMIBC；③高危：(以下任何一项)T1期肿瘤；G3(或高级别尿路上皮癌)；CIS；同时满足多发、复发和直径>3 cm的TaG1G2(或低级别尿路上皮癌)[9]。

在低危的NMIBC患者中，EAU及《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》不推荐常规行膀胱黏膜随机活检，因其检测到CIS的概率极低(<2%)，特别是对于那些低风险的膀胱癌[10]。但当尿脱落细胞学检查阳性或膀胱黏膜表现异常时，建议选择性活检。而对于当尿细胞学阳性但膀胱黏膜表现正常、怀疑有CIS存在、肿瘤形态非典型的乳头状的患者，需进行随机黏膜活检。

3“膀胱随机黏膜活检”是否应成为TURBT的常规步骤尚无定论

事实上，目前各国指南对“膀胱随机黏膜活检”是否应成为TURBT的常规步骤尚无描述，多项研究结论亦不相同。

例如，HARA等[4]报道了167例在TURB-t时同时行随机黏膜活检的膀胱癌患者资料，结果提示，在多因素分析中，尿细胞学阳性与伴随CIS有统计学意义(P<0.01)。8例低危组中1例(12.5%)显示伴随着CIS，78例中危组中19例(24.4%)显示伴随着CIS，81例高危组中52例(64.2%)显示伴随着CIS。该研究得出结论：术前尿细胞学阳性的患者建议常规行随机黏膜活检；膀胱镜发现可疑的黏膜需行活检；中高危膀胱癌患者也建议常规行随机黏膜活检。赵振理等[7]报道了214例在TURB-t时同时行随机黏膜活检的膀胱癌患者资料，病理检查异常的有：移行细胞癌11例(5.1%)，原位癌(CIS)14例(6.5%)，鳞状化生10例(4.7%)，膀胱炎50例(23.4%)，不典型增生10例(4.6%)，其中，有6例因组织活检而改变治疗方案，得出结论：活组织检查有利于对肿瘤分级，确认高危患者，并为TURB-t术后选择辅助治疗或膀胱根治切除提供依据。

此外，GUDJONSSON等[11]在162例拟行膀胱全切的膀胱癌患者术前同时设计行膀胱随机黏膜活检，结果发现全切后膀胱标本内46%合并CIS，30%患者CIS病灶≥2。随机黏膜活检对诊断CIS的敏感度为46%，特异度89%。因此，其认为随机黏膜活检诊断CIS并不绝对可靠，有假阴性可能。

但一项发表在2003年《欧洲泌尿外科杂志》上的对1 033例非肌层浸润性膀胱癌的患者行随机黏膜活检的研究发现，128例(12.4%)活检发现尿路上皮癌(CIS：74例，Ta：41例，T1：12例，T2：1例)。有14例患者，电切标本送检提示非恶性肿瘤，但随机黏膜活检提示尿路上皮癌(CIS：5例，Ta：8例，T1：1例)。21例Ta患者及29例T1患者显示伴随着CIS。根据随机黏膜活检结果，70例患者的治疗发生了改变：45例膀胱内化疗改为卡介苗(bacillus calmette-guerin,BCG)灌注，48例行二次电切，15例行膀胱全切。因此，作者认为随机黏膜活检应当作为一个常规的操作应用在非肌层浸润性膀胱癌的治疗中[5]。

而最近，KUMANO等[6]报道了234例在TUTB-t时同时行随机黏膜活检的膀胱癌患者资料，结果提示，37例(15.8%)发现伴随着尿路上皮癌，其中34例(91.9%)病理诊断为CIS，3例(8.1%)病理诊断为Ta。进而得出结论：将随机黏膜活检作为NMIBC的常规处理是有益的。

4小结

综合国内外文献资料，尿脱落细胞学检查阳性、肿瘤多发、非乳头样、中高危NMIBC指南推荐行随机黏膜活检。但事实上，NMIBC患者在行TURB-t时行随机黏膜活检，确实可显著提高对伴随尿路上皮癌尤其是CIS的诊断，协助准确评估肿瘤的复发和进展风险，进而决定最佳治疗方案，从而提高肿瘤愈后。当然，随机黏膜活检伴随着一些风险，如出血、穿孔、感染及肿瘤的播散[12]，但结合我们自身诊治经验体会，TURB-t同时使用配套活检钳活检加各点单独送病检，操作简单，安全性高，并不增加上述手术风险和手术时间，有利于发现部分高危NMIBC患者，选择更为合理后续的治疗手段(二次电切、BCG膀胱灌注或膀胱全切)。因此，我们主张在TURB-t时常规行随机黏膜活检，可避免漏诊伴随的尿路上皮癌，尤其是高度恶性的CIS。

参考文献：

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[4] HARA T,TAKAHASH M,GONDO T,et al.Risk of concomitant carcinoma in situ determing biopsy candidates among primary non-muscle-invasive bladder cancer patients:Retrospective analysis of 173 Japanese cases[J].Intl J Urol, 2009,16(3):293-298.

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[11] GUDJONSSON S，BLACKBERGl M，CHEBIL G,et al.The value of bladder mapping and prostatic urethra biopsies for detection of carcinoma in situ(CIS)[J].BJU Int,2011,110(2 Pt 2):E41-45.

[12] HARA T, TAKAHASHI M, GONDO T,et al.Discrepancies between cytology, cystoscopy and biopsy in bladder cancer detection after Bacille Calmette-Guerin intravesical therapy[J].Int J Urol,2008,16(2):192-195.

(编辑王玮)

收稿日期：2016-01-28修回日期：2016-03-09

作者简介:范晋海(1974-)，男(汉族)，副教授，副主任医师，博士生导师，研究方向为泌尿系肿瘤．E-mail：jinhaif029@126.com

中图分类号:R737.14

文献标志码:A

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2016.04.003

Revisiting the significance of random mucosal biopsies in non-muscle invasive bladder cancer

FAN Jin-hai, LI A-xing,HE Da-lin, WU Kai-jie

(Department of Urology, the First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710061, China)

ABSTRACT:Cystoscopic examination and histologic biopsy is the most reliable method for the diagnosis of bladder cancer, however, the guideline reveals that the random mucosal biopsies are not routinely recommended for non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC). In fact, the tumor recurrence and progression after transurethral resection of bladder cancer (TURB-t) remain the trouble for most urologists. Here, a review about the significance and indications of random mucosal biopsies in NMIBC is conducted, and we suggest that it should be one of the essential procedures in TURB-t based on the literature and our clinical experience,

KEY WORDS:non-muscle invasive bladder cancer; random mucosal biopsy; carcinoma in situ (CIS); urinary cytology