雷珠单抗与康柏西普治疗湿性老年性黄斑变性的疗效对比▲

牛静宜 金 玲 刘晓红 张 宏

(广东省深圳市宝安区人民医院眼科，深圳市 518101，E-mail：njy19830420@163.com)

论著·临床研究

雷珠单抗与康柏西普治疗湿性老年性黄斑变性的疗效对比▲

牛静宜 金 玲 刘晓红 张 宏

(广东省深圳市宝安区人民医院眼科，深圳市 518101，E-mail：njy19830420@163.com)

目的 对比雷珠单抗与康柏西普治疗湿性老年性黄斑变性的临床疗效。方法 湿性老年性黄斑变性患者40例(40眼)，分为雷珠单抗组与康柏西普组各20例，分别给予玻璃体腔注射雷珠单抗0.1 ml、康柏西普0.1 ml。注射前及注射1周、1个月及3个月后检测两组患者裸眼视力，光学相关断层扫描仪检测黄斑中心凹视网膜厚度，注射1个月、3个月后眼底荧光造影检测脉络膜新生血管形成(CNV)渗漏。结果 治疗后各时间点雷珠单抗组的视力均高于康柏西普组，黄斑中心凹视网膜厚度薄于康柏西普组(P<0.05)，但视力及黄斑中心凹视网膜厚度的时间与分组无交互效应(P>0.05)。注射1个月、3个月后，两组CNV渗漏治疗均有效，两组有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 与雷珠单抗相比，康柏西普玻璃体腔注射减轻湿性老年性黄斑变性患者的CNV渗漏的效果相当，而对视力及黄斑中心凹视网膜厚度的改善稍差，但是随着时间的延长，应可以达到相同的疗效。

湿性老年性黄斑变性；雷珠单抗；康柏西普；玻璃体腔注射；疗效

年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，AMD)又称为老年性黄斑变性，是视网膜黄斑部的退行性病变，与视网膜色素上皮代谢功能衰退密切相关。AMD的发病率为10.6%，52～64岁的发病率为1.6%，75～85岁则高达27.9%[1]，并有逐年上升的趋势，居于我国常见致盲原因的第3位，严重影响患者的生活质量。AMD根据临床表现可分为萎缩型(干性或非渗出性)和渗出型(湿性)，仅约10%的病例为湿性进展型AMD，但其却在视力丧失病例中占90%。AMD发病机制虽然非常复杂，但脉络膜新生血管形成(choroidal neovascularization，CNV)是导致湿性AMD患者视力丧失的重要因素，而血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是湿性AMD新生血管生成和渗漏的重要调节因子之一[2]，近年来采用抗新生血管疗法治疗AMD和CNV成为研究热点。目前在我国用于治疗该类眼病的抗VEGF 药物主要是贝伐单抗、雷珠单抗和康柏西普，贝伐单抗由于其全身不良反应大已渐被淘汰，雷珠单抗价格昂贵而导致患者难以承受，而康柏西普是一种我国自主研发的新型抗VEGF 药物，该药物已于2013年底获得国家食药总局批准用于AMD的治疗，比雷珠单抗价格便宜，患者更易接受。但有关雷珠单抗和康柏西普治疗湿性AMD疗效的对比研究却少有报告，本文对比两种药物治疗湿性AMD的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2014年6月至2015年6月我院门诊或住院收治AMD患者40例(40眼)，所有患者诊断符合中华医学会眼科学会眼底病学组1986年制定的诊断标准[3]。纳入标准：经散瞳裂隙灯前置镜检查、眼底荧光素血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)及光学相干断层扫描检查确诊，提示有玻璃膜疣和(或)黄斑出血并且视力下降有治疗意义的湿性；治疗中未加用其他药物；1个月内未进行相关的眼部治疗或服用影响本研究检测结果的药物。排除合并有其他视网膜病变、青光眼患者，或合并其他严重疾病患者。根据治疗方案不同分为雷珠单抗组和康柏西普组各20例。雷珠单抗组男9例，女11例，年龄60～83(69.4±7.1)岁，病程6～123(45.5±13.6)个月；康柏西普组男8例，女12例，年龄60～81(69.5±7.3)岁，病程8～118(45.8±13.3)个月。两组患者性别、年龄、病程等资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有患者均自愿参加本次研究并签字同意，本研究经我院医学伦理委员会批准通过。

1.2 注药方法 两组患者均在手术室进行玻璃体腔注药，雷珠单抗组给予注射雷珠单抗0.1 ml，康柏西普组给予注射康柏西普0.1 ml。常规消毒铺巾，爱卡因行表面麻醉后，开睑器开睑，1 ml注射器于颞下方角膜缘后4 mm垂直巩膜穿刺进入玻璃体腔，观察到针头位于玻璃体腔内后，缓慢注入药物，拔出注射器，无菌棉签轻压针孔处，术后结膜囊内涂典必殊眼膏。注药后当天嘱患者卧床休息，次日可离床活动。

1.3 观察指标 治疗前及治疗后1周、1个月、3个月分别对两组患者裸眼视力、黄斑中心凹视网膜厚度、CNV渗漏等进行观察。(1)视力检查：在治疗前及治疗后1周、1个月、3个月采用标准视力表进行裸眼视力检查；(2)黄斑中心凹视网膜厚度检测：在治疗前及治疗后1周、1个月、3个月采用光学相干断层扫描仪进行黄斑中心凹视网膜厚度测量，扫描方式选择通过中心凹的水平及垂直方向线性扫描，并进行定量测量；(3)CNV渗漏检查：在治疗前及治疗后1周、3个月行FFA，以FFA晚期10 min图像为标准：① CNV渗漏停止：新生血管处不再渗漏，或仅为染色者；② CNV渗漏减少：新生血管处渗漏面积减少超过1/2以上；③ CNV持续渗漏：新生血管处渗漏面积减少不到1/2；④ CNV渗漏增加：渗漏面积不但不减少反而较治疗前扩大；⑤ 复发：治疗后新生血管处渗漏消失，随之又出现原处的渗漏或新的渗漏。有效率=(停止例数+减少例数)/总例数×100%。

1.4 统计学分析 采用SPSS16.0 软件进行统计分析，计量资料以(x±s)表示，采用重复测量资料的两因素方差分析。计数资料用百分率描述，用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。2 结 果

2.1 两组裸眼视力的比较 两组的视力比较，差异有统计学意义(F组间=5.783，P组间<0.05)，治疗后雷珠单抗组的视力均高于康柏西普组；两组视力无随时间变化的趋势(F时间=56.141，P时间>0.05)；处理效应与时间效应无交互作用(F交互=16.922，P交互>0.05)。见表1。

表1 雷珠单抗组与康柏西普组治疗前后视力对比(x±s)

2.2 两组黄斑中心凹视网膜厚度的比较 两组的黄斑中心凹视网膜厚度比较，差异有统计学意义(F组间=6.741，P组间<0.05)，治疗后雷珠单抗组的黄斑中心凹视网膜厚度均小于康柏西普组。两组内黄斑中心凹厚度无随时间变化的趋势(F时间=165.168，P时间>0.05)。处理效应与时间效应无交互作用(F交互=25.731，P交互>0.05)。见表2。

表2 雷珠单抗组与康柏西普组治疗前后黄斑中心凹视网膜厚度对比(x±s，μm)

2.3 两组CNV渗漏情况的比较 治疗1个月、3个月后两组视网膜CNV渗漏都明显改善，注射1个月后雷珠单抗组有效率达80.0%，康柏西普组有效率达70.0%，两组比较，差异无统计学意义(χ2=3.592，P>0.05)。注射3个月后雷珠单抗有效率达70.0%，康柏西普有效率达75.0%，两组比较，差别无统计学意义(χ2=3.623，P>0.05)。见表3。

表3 雷珠单抗组与康柏西普组治疗前后CNV渗漏情况对比(n，%)

3 讨 论

AMD主要表现为中心视力的丧失，是中老年人群较为常见的一种致盲眼病。此病与年龄有相关性，年龄越大，患病率越高。AMD是由视网膜色素上皮(retinal pigment epithelial，RPE)层和神经视网膜退行性病变引起的视力下降或基本丧失，与视网膜色素上皮代谢功能衰退密切相关。AMD根据临床表现可分为两型：(1)萎缩型(干性或非渗出性)，主要表现为脉络膜毛细血管萎缩、玻璃膜增厚、RPE萎缩等引起的黄斑区萎缩性改变。视力常常在不知不觉中下降，可出现视物变形[4]。(2)渗出型(湿性)：主要为玻璃膜疣的破坏，CNV侵入视网膜下形成视网膜下新生血管性黄斑病变，引起后极部视网膜渗出、出血，最终形成机化瘢痕[5]。患者常出现视力突然下降，视物变形或出现中央暗点，两眼可先后发病。湿性进展型AMD约占10%，但却在视力丧失病例中占90%[6]。

AMD发病机制非常复杂，可能与代谢失调及老化、脉络膜视网膜血液循环异常、炎症反应、光损害、氧化损伤、遗传和基因突变等有关，但CNV是湿性AMD导致视力丧失的重要因素得到了大家一致的认可。研究表明，VEGF是湿性AMD新生血管生成和渗漏的重要机制[2]，由此可知，CNV和AMD在发病过程中是一个相互影响和相互转变的病理生理过程，因此抗新生血管疗法成为当今治疗AMD和CNV的热点。

VEGF是目前已知作用很强的促新生血管增殖因子。以VEGF为靶点的抗新生血管药物不断出现，其中贝伐单抗是世界上第一个批准上市的VEGF抑制剂，但是由于其并不专用于眼科逐渐被减少使用。雷珠单抗是第二代人源化的抗VEGF重组鼠单克隆抗体片段，具有与贝伐单抗类似的结构和作用，是一种适用于眼内使用的抗VEGF药物[7]，能够结合并抑制VEGF所有的活性异构体及其降解产物，可以完全渗透视网膜全层[7-8]。它能与VEGF高度亲和，通过非特异性的与所有活化形式的VEGF-A结合，抑制VEGF和受体的相互作用，从而减少新生血管生成[9]。其于2006年6月被美国FDA批准用于治疗渗出型AMD[10]。康柏西普是我国自主研发的由人VEGF受体1的免疫球蛋白样区域2和VEGF受体2的免疫球蛋白样区域3、4 融合到人IgG1的Fc段所组成的融合蛋白。康柏西普的VEGF 受体1、2使之能与VEGF高亲和力结合，从而对影响新生血管生成的重要因子VEGF起到直接干预作用[11]。重组人IgG1 Fc段能够改变其药代动力学特性使其在循环中的半衰期延长，从而减慢其清除速率[12]。康柏西普是我国具有完全自主知识产权的眼内注射抗VEGF 药物，其价格较进口药物雷珠单抗便宜一半，有利于国内普通患者普及应用，但是两种药物的疗效对比少有报告。

为进一步探讨雷珠单抗与康柏西普治疗湿性老年性黄斑变性患者的临床疗效，我们对临床上40例患者进行了回顾性观察。本研究结果显示，两组在治疗1个月及3个月后CNV渗漏治疗均有效，两组有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)，提示两组都能有效减少或停止CNV渗漏。此外，两组患者裸眼视力治疗后均有提高，治疗后雷珠单抗组的视力提高优于康柏西普组(P<0.05)，两组患者黄斑中心凹视网膜厚度均有明显变薄，但治疗后雷珠单抗组黄斑中心凹视网膜厚度明显薄于康柏西普组(P<0.05)，这提示雷珠单抗的临床疗效优于康柏西普。两组视力及黄斑中心凹厚度的时间与分组均无交互效应(P>0.05)，提示两种药物对视力及黄斑中心凹随时间变化趋势的影响无差异，提示虽然康柏西普疗效不及雷珠单抗，但是总体的趋势与雷珠单抗一致，长期效应可能一致，这可能与两者的分子结构及我们观察的时间较短有关。此外，本研究的样本量相对较少，还需要更多样本量来验证。而两者的药效最长持续时间及注射次数等，还需要更长时间及更深入的研究，这也是我们下一步的研究内容。

综上所述，与雷珠单抗相比，玻璃体腔注射康柏西普同样可有效减少AMD患者的CNV渗漏，对视力及黄斑中心凹厚度的改善稍差，但是随着时间的延长，应可达到相同的疗效。但康柏西普价格合理，性价比较高，在临床应用中，需要眼科医师在术前与患者充分沟通，使患者了解康柏西普的疗效及优势。

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Comparison of efficacy between ranibizumab and conbercept for wet age-related macular degeneration

NIUJing-yi,JINLing,LIUXiao-hong,ZHANGHong

(DepartmentofOphthalmology,ShenzhenBao′anPeople′sHospital,Shenzhen518101,China)

Objective To compare the clinical efficacy of ranibizumab with conbercept for wet age-related macular degeneration.Methods Forty patients(40 eyes) diagnosed as wet age-related macular degeneration were divided into ranibizumab group and conbercept group,with 20 cases in each group.Intravitreal injection with ranibizumab(0.1 ml) and conbercept(0.1 ml) was conducted in the ranibizumab group and conbercept group respectively.Before injection,after 1 week,1,3 and 6 months of injection,the uncorrected visual acuity was assessed and the thickness of macular fovea was detected by optical coherence tomography in both groups.After 1 and 3 months of injection,the leakage of choroidal neovascularization(CNV) was detected by fundus fluorescein angiography.Results The ranibizumab group obtained higher uncorrected visual acuity and thinner thickness of macular fovea compared to the conbercept group at each time point after treatment(P<0.05),but there was no interaction effect in the uncorrected visual acuity or the thickness of macular fovea(P>0.05).After 1 and 3 months of injection,the treatment for the leakage of CNV was effective in both group,and there was no statistical difference in the effective rate between two groups(P>0.05).Conclusion Compared to ranibizumab,intravitreal injection with conbercept also can alleviate the leakage of CNV in patients with wet age-related macular degeneration,and has poorer efficacy on the improvement of uncorrected visual acuity and thickness of macular fovea,but might obtain the same efficacy with the increase of time.

Wet age-related macular degeneration,Ranibizumab,Conbercept,Intravitreal injection,Efficacy

广东省深圳市宝安区科技计划社会公益项目(2015031)

牛静宜(1983～)，女，博士，主治医师，研究方向：眼底病。

R 774.5

A

0253-4304(2016)05-0641-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.05.12

2016-01-22

2016-04-06)