影响脑梗死复发的眼底血管特征及脑梗死复发预测模型的建立▲

卓缘圆 于海波 杨卓欣 徐仲锳 李作为

(1 广东省深圳市中医院针灸科，深圳市 518033，E-mail：qinyuan64@163.com；

2 香港中文大学公共卫生学院生物统计学，香港)

论著·临床研究

影响脑梗死复发的眼底血管特征及脑梗死复发预测模型的建立▲

卓缘圆1于海波1杨卓欣1徐仲锳2李作为2

(1 广东省深圳市中医院针灸科，深圳市 518033，E-mail：qinyuan64@163.com；

2 香港中文大学公共卫生学院生物统计学，香港)

目的 分析影响脑梗死复发的眼底血管特征，建立脑梗死复发的预测模型。方法 回顾性分析104例脑梗死患者的临床资料，其中初次脑梗死79例，脑梗死复发25例，采集所有患者视网膜图像后，用自动化的视网膜图像分析系统进行眼底血管特征分析，建立脑梗死复发风险预警模型，评估该模型的预测价值，分析脑梗死复发的眼底血管影响因素。结果 建立脑梗死复发logistic回归预测模型：logit P=467.210×软性渗出物+117.754×脂代谢异常+2.895×(小静脉分支角度/动静脉比值)-0.986(糖尿病/小静脉分支角度)+35.802×(糖尿病/静脉分支系数)+42.314×(糖尿病/软性渗出物)+0.435×(糖尿病/体重指数)-38.197×(脂代谢异常/软性渗出物)-10.992×(高同型半胱氨酸血症/血管弯曲度)，预测准确率为90.38%。软性渗出物、脂代谢异常是脑梗死复发的独立影响因素(P<0.05)。小静脉分支角度及动静脉比值、糖尿病及小静脉分支角度、糖尿病及静脉分支系数、糖尿病及软性渗出物、糖尿病及体重指数、脂代谢异常及软性渗出物、高同型半胱氨酸血症及血管弯曲度与脑梗死复发相关(P<0.05)。结论 利用logistic回归分析建立预测模型可以预测脑梗死复发的风险，多种眼底血管特征与脑梗死复发相关。

脑梗死；复发；眼底血管；风险预测；预测模型

脑卒中具有极高的致残率和较高的死亡率，是当今世界危害人类生命健康的重要疾病之一。大量流行病学研究证实了脑卒中一直是我国人群死亡的一个主要原因[1-3]。而在脑卒中分类构成比中，脑梗死的比例最高[4]，其高发病率、死亡率和致残率给患者带来巨大的痛苦，给家庭和社会带来沉重的经济负担。近年来脑梗死的复发率呈上升趋势，复发性脑梗死的病死率、致残率均高于初次脑梗死。因此，脑梗死的二级预防成为医务工作者的重任。脑梗死复发的主要原因是引起患者原先中风的“病因”仍在，还有其他原因如饮食不节、劳累过度和情绪激动等，分析其发生的危险因素对脑血管的损害对于防治脑梗死复发有积极意义。视网膜血管是唯一可使用视网膜成像技术直接观察到的血管，和脑部血管有相同的起源，眼底血管可以反映糖尿病和高血压引起连接脑血管的组织结构和病理的变化，可用于评估脑血管状况。本研究通过采用全自动视网膜图像分析系统，研究眼底血管特征与脑梗死复发的关系，建立脑梗死复发的预测模型，可以用于筛查脑梗死患者复发的高危人群，为更快更好地确定治疗方案和降低脑梗死的复发提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2014年10月至2015年10月在深圳市中医院针灸科住院的104例脑梗死患者临床资料，诊断参照《中国脑血管病防治指南(试行版)》中关于脑梗死的诊断标准[5]和《中风病诊断、疗效评定标准》[6]。纳入标准：(1)符合西医脑梗死诊断及中医缺血性中风诊断。(2)年龄30～80岁。(3)自愿参加本次研究。(4)脑梗死的病程均≥1年。排除标准：(1)短暂性脑缺血发作患者，多发性、腔隙性及椎基底动脉系脑梗死患者。(2)脑出血或蛛网膜下腔出血患者。(3)经检查证实由脑肿瘤、脑外伤、血液病等引起的卒中患者。(4)合并有肝、肾、造血系统、内分泌系统等严重疾病及骨关节病的患者。(5)精神障碍或严重痴呆者。(6)存在意识障碍者。本研究共纳入的脑梗死患者104例，男74例，女30例，年龄27～81(61.5±11.7)岁。本研究获深圳市中医院伦理委员会批准，入选的患者均自愿参加。

1.2 方法 根据脑梗死患者在发病后的1年观察期内有无复发分成初发脑梗死组和脑梗死复发组。分析与脑梗死复发有关的因素，如高血压、糖尿病、血脂代谢异常、高同型半胱氨酸血症、冠心病、心房纤颤、吸烟史、饮酒史、睡眠障碍等。对于脑梗死复发则按照牛津郡社区项目[7]定义进行诊断：(1)具有新的神经功能缺损或者先前基础上加重的证据，但不能归因于药物治疗的毒性反应或者中途发生的急性疾病。对于日常生活能力下降的年老患者，如果无新的神经功能缺损的表现不能判定为复发。(2)中风复发是临床事件并且无症状的新发脑部病变需运用CT扫描检测证实，尸检时发现的新病灶不能判定为复发。(3)首次中风发生21 d 后的新发中风事件，或者是21 d内发生的不同血管区中风事件(如对侧半球)。

1.3 视网膜图像采集 所有患者均在入院第2天采集视网膜图像，检查采用Optomed Smartscope Ey4 Camera。为了使参数兼容，所有的视网膜图像进行缩放调整为JPG格式的1 365×1 024像素，采用香港中文大学Zee等[8]自主研发的自动化视网膜图像分析系统，分析动静脉直径及比值[9]，血管的对称度[10]、夹角、分叉系数[11]、软性渗出物[12-14]以及弯曲度[15]等参数。

1.4 统计学分析 应用SPSS 18.0软件进行统计学分析。定量资料以(x±s)表示，方差齐者比较采用t检验，方差不齐者采用校正t检验。计数资料比较采用χ2检验。多因素分析采用logistic回归方法，建立logistic预测模型。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 脑梗死复发情况 发生二次或以上脑梗死者共25例，其中男17例、女8例，年龄(62.1±11.0)岁。初发脑梗死者共79例， 其中男 57例、女22例，年龄(62.1±11.0)岁。两组年龄、性别比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 logistic回归方程的建立 将发生脑梗死次数作为因变量，分为初次脑梗死和脑梗死复发两种情况，采用最佳模型搜索法，逐步回归筛选自变量，自变量包括脑梗死复发的危险因素(高血压、糖尿病、血脂代谢异常、高同型半胱氨酸血症、冠心病、心房纤颤、吸烟史、饮酒史、体重指数、睡眠障碍)以及眼底血管参数(动静脉比值、小动脉与大动脉分叉度比值、小静脉与大静脉分叉度比值、小动脉分支角度、小静脉分支角度、动脉分支系数、静脉分支系数、血管弯曲度、软性渗出物、小动脉闭塞)，在多变量分析中引入交互效应。P为脑梗死复发的概率，取值范围为0～1，1-P为初发中风的概率。以LogitP为应变量，建立回归方程：logitP=467.210×软性渗出物+117.754×脂代谢异常+2.895×(小静脉分支角度/动静脉比值)-0.986(糖尿病/小静脉分支角度)+35.802×(糖尿病/静脉分支系数)+42.314×(糖尿病/软性渗出物)+0.435×(糖尿病/体重指数)-38.197×(脂代谢异常/软性渗出物)-10.992×(高同型半胱氨酸血症/血管弯曲度)。在进行单个协变量进行分析时，软性渗出物、血脂代谢异常有统计学意义(P<0.05)，为脑梗死复发的危险因素，而其余危险因素与脑梗死复发无关(P>0.05)，见表1。但将协变量进行两两组合再次分析时，小静脉分支角度/动静脉比值、糖尿病/小静脉分支角度、糖尿病/静脉分支系数、糖尿病/软性渗出物、糖尿病/体重指数、脂代谢异常/软性渗出物及高同型半胱氨酸血症/血管弯曲度组合的协变量均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 脑梗死复发的多因素分析

2.3 模型预测准确率的分析 将30%病例列入测试集，计算验证脑梗死复发发生的概率P，公式为P=1/{1+exp(-logitP)}。根据将模型预测值与实际值进行混淆矩阵分析，准确率为90.38%(94/104)，见表2。

表2 所建立模型的混淆矩阵分析

3 讨 论

眼底血管与心脑血管系统有共同的解剖生理基础特点，因此，眼底血管异常不仅是眼底病变的重要表现，也可能成为心脑血管疾病血管损伤的直接证据。有学者通过评价视网膜微血管改变与脑卒中的关系，发现视网膜微血管的改变与 MRI 检测到的亚临床脑卒中和发作性脑卒中有很强的相关性，而且这种相关性不依赖于血压水平及其他已明确的脑卒中危险因素(如血脂、血糖、应用抗高血压药物及降血糖药物、吸烟)[16-20]。本研究利用现代数学和统计方法[6]，基于如多重分形分析、统计纹理分析、高效色谱分析，建立视网膜图像诊断模型，研究脑梗死复发患者眼底血管风险因素，从而建立脑梗死复发风险预警模型。

有一项基于美国东南部2个社区人群的横断面调查研究显示，脑梗死与眼底血管异常如动静脉局部狭窄、局部血管收缩、软性渗出物等存在相关性[21]。而在我们研究也发现软性渗出物增多为脑梗死复发独立危险因素之一，此外当患者同时出现小静脉分支角度缩小以及动静脉比值减少时，脑梗死复发风险增高。静脉血管的不对称性可作为评估脑梗死复发患者眼底血管病变的一个特征参数，具体可表现为小静脉分支角度缩小，考虑可能因高危因素糖尿病导致血管管壁透明样变性，引起血管内皮细胞变形死亡，微血管自主舒缩调节反应异常所致。据报道，视网膜动静脉直径比也可用于预测卒中风险[22]。社区人群动脉硬化风险研究结果显示，出现视网膜病变者脑卒中发作的RR为2.58(95%CI:1.59～4.20)，且随视网膜动静脉直径比减小，脑卒中的危险性增加(P=0.03)[21]。视网膜微静脉狭窄是比较常见的眼底血管病，随着年龄增长发病率增高，在40岁以上的人群发病率为0.3%～1.6%，而80岁以上的人群发病率为4.6%[23]。

高血糖是卒中风险的重要预测因素之一，空腹血糖≥13.4 mmol/L、糖化血红蛋白>10.7%的患者卒中风险增加，约是糖代谢正常者的2倍。本研究结果显示，当糖尿病与小静脉分支角度、静脉分支系数、软性渗出物、体重指数等参数共同存在于一个个体时，患者脑梗死复发风险增高，提示糖尿病与脑梗死复发有关。考虑可能由于糖尿病患者血液黏稠度增高，红细胞聚集能力增强，血小板对血管壁的黏附或血小板相互间的凝聚机能增强，纤维蛋白原增高，凝血因子Ⅰ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ增加，这些血液成分的改变促使脑梗死的形成，加重神经系统的损伤，并促进处于危险的低灌注区向梗死转化。体重指数升高也是脑梗死再发的危险因素，表现为脂肪细胞的增多和细胞体积的增大，体重的增加超过了相应身高所确定的标准体重。有研究发现，大体积的脂肪细胞分泌炎症细胞因子相对较多[24]，对损伤和缺血的脑有明显损害作用[25]。因此，体重指数升高的卒中患者更易复发。此外，本研究结果显示，高同型半胱氨酸血症增高联合血管弯曲度增大也可增加二次中风发生的风险。有研究发现，高同型半胱氨酸血症可以使机体发生自身氧化，破坏神经细胞的正常氧化还原状态，影响其氧化还原信号通路[26]，还可诱导细胞内低密度脂蛋白和胆固醇沉着，间接使内皮细胞损伤。当小动脉发生透明样变，中膜、内弹力膜退行性变，被纤维组织取代，血管迂曲，通透性增强时，则血管弯曲增大。血脂异常是动脉粥样硬化形成的重要始动因素。有研究证明，血清总胆固醇含量增高会加速动脉粥样硬化形成的进程和脑血管病事件发生的危险[27]。近年来流行病学调查研究显示，高密度脂蛋白胆固醇降低时脑血管病发生的可能性增高两倍多[28]。脂代谢紊乱导致了血流动力学的改变，使得视网膜组织因缺氧而出现微循环障碍和血管病变，出现眼底动脉硬化、渗出等一系列微血管病变。因此，当脂代谢异常和软性渗出物共同存在于一个体时，二次中风的风险会增加(P<0.05)。

我们分析脑梗死复发的危险因素时，心血管和行为学等因素无统计学意义，考虑可能为样本量影响所致。但当我们结合了危险因素和眼底血管特征共同分析二次中风的风险时，经多因素分析两者比较有统计学意义，同时建立的1年期预警模型准确率较高。在今后的研究中我们还需要增加样本量，同时可加入中医型研究中风复发风险动态预测模型，以满足临床实际应用的需求。

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Characteristics of retinal vessels influencing recurrent cerebral infarction and establishment of prediction model of recurrent cerebral infarction

ZHUOYuan-yuan1,YUHai-bo1,YANGZhuo-xin1,XUZhong-ying2,LIZuo-wei2

(1DepartmentofAcupunctureandMoxibustion,ShenzhenHospitalofChineseTraditionalMedicine,Shenzhen518033,China; 2DivisionofBiostatistics,SchoolofPublicHealthandPrimaryCare,theChineseUniversityofHongKong,HongKong)

Objective To analyze the characteristics of retinal vessels influencing recurrent cerebral infarction,and to establish the prediction model of recurrent cerebral infarction.Methods Clinical data of 104 patients with cerebral infarction were retrospectively analyzed,including 79 patients with new onset cerebral infarction and 25 patients with recurrent cerebral infarction.Retinal images of all patients were collected by automated retinal image analysis system to analyze the characteristics of retinal vessels.The prediction model of recurrent cerebral infarction was established,and the prediction value of the model was evaluated.The factors of retinal vessels influencing recurrent cerebral infarction were analyzed.Results The logistic regression model for predicting recurrent cerebral infarction:logit P=467.210×Exudates+117.754×Abnormal lipid metabolism +2.895×(venular angle/arteriolar-to-venular diameter ratio)-0.986(diabetes/venular angle)+35.802×(diabetes/branch coefficient of vein)+42.314×(diabetes/exudates)+0.435×(diabetes/body mass index)-38.197×(abnormal lipid metabolism/exudates)-10.992×(high homocysteine/vascular tortuosity).The accuracy of the model was 90.38%.Exudates and abnormal lipid metabolism were the independent influencing factors of recurrent cerebral infarction(P<0.05).Venular angle/arteriolar-to-venular diameter ratio,diabetes/venular angle,diabetes/branch coefficient of vein,diabetes/exudates,diabetes/body mass index,abnormal lipid metabolism/exudates,high homocysteine/vascular tortuosity correlated with recurrent cerebral infarction(P<0.05).Conclusion The model established by logistic regression analysis can predict the risk of recurrent cerebral infarction.Various characteristics of retinal vessels are associated with recurrent cerebral infarction.

Cerebral infarction,Recurrence,Retinal vessels,Risk prediction,Prediction model

广东省深圳市科技计划项目(JCYJ20140408152909288)

卓缘圆(1982～)，女，博士，副主任医师，研究方向：针灸治疗神经系统疾病。

杨卓欣(1962～)，男，博士，主任医师，研究方向：针灸治疗脑病，E-mail：48132537@qq.com。

R 743.31

A

0253-4304(2016)05-0635-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.05.10

2016-01-16

2016-04-12)