PM2.5与呼吸系统相关疾病的研究进展

谷 晔，温 姣综述 张健鹏审校



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PM2.5与呼吸系统相关疾病的研究进展

谷 晔1，2，温 姣1综述 张健鹏1审校

【摘要】随着环境污染日益加重，雾霾现象越来越严重，这使得许多呼吸系统相关疾病的发病率及病死率逐年上升，而其中的空气细颗粒物（particulate matter 2.5，PM2.5）是最重要的致病物质。笔者就PM2.5的致病机制及其与呼吸系统相关疾病的关系作一综述，旨在为临床研究提供参考。

【关键词】PM2.5；呼吸系统疾病

随着我国经济的快速发展和城市化进程不断加快，大气污染已成为一个无法回避的现实问题。《2010年全球疾病负担评估》将室外PM2.5列于全球20个首要致死风险因子中的第9位。据世界卫生组织统计，2012年约有700万人死于与空气污染相关的疾病。大量流行病学调查显示，PM2.5与各种心脑血管疾病、呼吸系统疾病、代谢性疾病及免疫系统疾病的发生率及病死率密切相关［1，2］。故认清PM2.5的病理机制对此类疾病的预防和控制极为重要，为进一步加强呼吸系统相关疾病的预防控制，笔者就PM2.5对人体健康的影响机制作一综述。

1　定义、来源及特征

PM2.5主要是指空气中悬浮的平均空气动力学直径≤2.5 μm的细颗粒物，主要来源于室外活动和室内活动，其中室外活动主要包括大型燃料的燃烧、工业排放、汽车尾气等；室内活动主要包括吸烟、取暖、烹调等［3］。由于其粒轻且表面积大，在远距离传输过程中，容易网罗大量有毒、有害物质（重金属、酸性氧化物），还能凝集空气中的细菌、病毒及真菌等，故组成成分十分复杂。当人体通过呼吸作用与外界进行气体交换时，由于空气中的PM2.5粒径小，可直接进入肺泡，且肺脏清除能力有限，故易造成PM2.5在呼吸道及肺部沉积，干扰组织换气，对肺组织造成损伤［4］。同时，PM2.5所携带的有害物质及病原微生物也能够通过毛细血管进入血液，随血液循环到达全身各个脏器，对全身脏器产生毒性作用，严重危害人类健康。

2　致病机制

2.1直接损伤 PM2.5经呼吸道进入人体后，与肺组织直接接触，由于颗粒物形态各异，容易吸附在肺部较难脱落，或引起颗粒物沉积，造成气道黏膜上皮细胞及肺泡壁的机械性损伤，破坏呼吸道防御屏障。Li等［5］通过研究大鼠细胞发现，PM2.5沉积在肺部后，会引起细胞线粒体结构改变，包括线粒体肿胀和嵴紊乱，较高剂量的PM2.5甚至能导致线粒体碎裂，干扰组织能量代谢。

2.2炎性损伤 炎性反应一直以来被认为是PM2.5的基础致病机制。PM2.5不仅可诱发肺部局部炎性反应还可引起全身炎性反应。研究表明，炎性反应的类型与吸入颗粒的来源、组成、大小及季节密切相关［6］。PM2.5颗粒沉积在肺部后，刺激肺泡上皮细胞及巨噬细胞，促进炎性介质及趋化因子释放，同时局部坏死裂解产物也可刺激炎性因子及氧自由基产生，造成局部炎性损伤［7］。Miyata和van Eeden［8］研究表明肺泡巨噬细胞还可以启动Toll样受体，通过信号转导，激活核因子-κB，促进巨噬细胞炎性蛋白、白细胞介素-1β、白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）等炎性因子和趋化因子释放。Deng等［9］通过动物实验发现，PM2.5中的硫酸镍成分可促使大鼠血液中的白细胞、中性粒细胞、C-反应蛋白、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子α及肺泡灌洗液中的总蛋白、乳酸脱氢酶显著增加。同时，PM2.5可以通过诱导表皮生长因子配体生成，刺激上皮细胞分泌粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，还可激发和维持细颗粒物引起的炎性损伤，导致气道重塑［10］。

2.3氧化应激 氧化应激是指机体内氧自由基过量生成而导致细胞内抗氧化防御系统受损，导致氧自由基及相关代谢产物过量聚集，从而对细胞产生多种毒性作用的病理状态。氧化应激产生的活性氧/活性氮的主要病理机制是诱导脂质过氧化损伤，使膜受体失去活性，膜流动性降低，通透性增加，还可以引起核酸、蛋白质等大分子氧化，导致DNA突变。研究发现，PM2.5颗粒本身及其表面的多环芳香烃、金属（铜、铁、锌等）、脂多糖等成分可以诱导肺泡上皮细胞及巨噬细胞产生自由基［11］。Zhang等［12］发现PM2.5能显著增加巨噬细胞内过氧化氢酶、丙二醛和一氧化氮水平，并降低肺泡超氧化物歧化酶水平，导致乳酸脱氢酶降低和细胞活力下降。另外，活性氧自由基的产生与上皮细胞释放细胞因子，促分裂原活化蛋白激酶途径的激活及核因子κB的活化密切相关。

2.4免疫损伤 PM2.5不仅影响人体的非特异性免疫功能，对特异性免疫功能也具有损伤。PM2.5通过炎性作用及氧化损伤作用导致呼吸道纤毛变性、脱落、断裂，诱导上皮细胞凋亡，柱状上皮细胞发生癌变，基底膜增厚，导致纤毛黏液屏障受损，气道清除异物功能下降，造成免疫功能损伤。另外，PM2.5能降低肺泡巨噬细胞及多形核细胞吞噬功能，减弱巨噬细胞的免疫调节作用及抗原呈递，破坏免疫系统平衡，引起气道防御功能下降。研究发现，PM2.5还可以导致机体内CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞及自然杀伤细胞减少，引起免疫细胞重新分布，机体抵抗能力降低［13］。PM2.5导致T淋巴细胞减少的原因可能是细胞内钙调神经磷酸酶-活化T淋巴细胞核因子基因表达，使局部钙离子浓度增高，诱发细胞凋亡。Yang等［14］还发现若机体长期暴露在PM2.5中，能引起炎性反应加剧或延长，引起Th17细胞/Treg细胞及相关细胞因子失衡。

2.5致癌致突变 PM2.5致癌作用主要通过两个方面，一方面是由PM2.5所引起的炎性反应、免疫异常及氧化应激作用，导致组织细胞受损，增加了机体对肿瘤的易感性；另一方面DNA氧化损伤，诱发抑癌基因突变失活，癌基因异常表达，激活信号传导通路，导致蛋白质合成和降解失调，引起细胞分裂，形成癌变。Vattanasit等［15］通过研究氧化应激对人类淋巴母细胞细胞周期阶段的影响，发现活性氧在G2/M期维持在最高水平，形成8-羟基脱氧鸟苷，诱导IL-6和IL-8表达，导致DNA氧化损伤。沙尘暴中的PM2.5还能引起外周淋巴细胞染色体畸变，并存在剂量-反应关系［16］。Borgie等［17］通过研究人支气管上皮细胞，发现PM2.5能增强H2AX的氧化磷酸化作用及端粒酶的活性，上调miR-21诱导CYP1A1、CYP1B1和AHRR基因表达显著增加，累积导致DNA损伤，诱发癌变。另外，Mukherjee等［18］发现长期暴露于烟雾可以减少呼吸道上皮细胞的DNA的错配修复。PM2.5颗粒物上吸附的多环芳烃在人体中的代谢产物苯并（a）芘二氢二醇环氧化物［benzo（a）pyrene-7，8-dihydrodiol-9，10-epoxide，BPDE］能与DNA的亲核位点鸟嘌呤外环氨基酸以共价键结合，形成BPDE-DNA加合物，引起DNA损伤，具有极强的致癌及致畸作用，另外3-硝基苯并蒽酮也能与DNA形成加合物，诱导基因突变［19］。

3　对呼吸系统相关疾病的影响

呼吸系统是空气出入人体的门户，空气污染危害人体健康，呼吸系统首当其冲。空气污染在呼吸系统疾病的发生、发展及预后过程中有着不可忽略的作用。

3.1肺部感染 肺部感染的发生取决于病原体及宿主两个方面。PM2.5可携带细菌、病毒及真菌等病原微生物，并能引起呼吸道免疫防御功能下降，使机体对病原微生物清除能力下降，导致肺部感染发生。PM2.5的暴露可导致肺炎的住院率及病死率增加，尤其是婴幼儿和具有基础疾病的老年人。Harris 等［20］通过对厄瓜多尔811例学龄儿童回顾性队列分析表明，随着PM2.5浓度的升高，儿童肺炎的住院率也有所增加。Blount等［21］通过对卡氏肺囊虫感染的爱滋病患者的一项前瞻队列研究中发现，PM2.5可以抑制血清学反应，抑制免疫球蛋白M的产生，增加宿主易感性。Neupane等［22］通过对839例年龄＞65岁的老年人的病例对照研究（2003—2005年），发现长期暴露于高浓度的PM2.5中，发生社区获得性肺炎的风险增加。另外，孕妇产前暴露于PM2.5中可增加儿童早期急性支气管、肺部感染的易感性［23］。

3.2 慢性阻塞性肺病 慢性阻塞性肺病是呼吸系统的一种常见慢性疾病，主要引起气道的不可逆性损害，严重影响患者的劳动力和生活质量，造成巨大的社会和经济负担。引起慢性阻塞性肺病的危险因素较多，主要是个人因素和环境因素相互作用的结果。PM2.5可以提高慢性阻塞性肺病患者的发病率、住院率及病死率。Kariisa等［24］对1218名慢性阻塞性患者研究表明（1998—2003年），长期暴露于PM2.5中能加重慢性阻塞性肺病患者的症状，显著降低肺功能，对于严重的慢性阻塞性肺病患者来说，即使是暴露于低于空气正常标准浓度的PM2.5中，仍具有较高风险。Mukherjee等［25］发现在不吸烟及相对年轻的绝经前妇女中，若长期暴露于生物质燃烧产生的PM2.5中也能导致肺功能递减，促进慢性阻塞性肺病的发生、发展。Lagorio等［26］研究表明，短时间内随着PM2.5浓度的增加，慢性阻塞性肺病患者肺功能（用力肺活量和用力呼吸容积）逐渐降低，主要是跟PM2.5中的二氧化氮和一些金属（尤其是锌和铁）成分有关。一项队列研究表明，PM2.5与日病死率相关，PM2.5浓度每增加11 μg/m3，慢性阻塞性肺病患者病死率的相对危险度为11.6％（2.0％～22.2％），提示慢性阻塞性肺病患者更容易受空气污染的影响［27］。另外，Montoya-Estrada等［28］发现PM2.5可能会诱导慢性阻塞性肺病患者的红细胞破坏，导致溶血发生。

3.3哮喘 全球共有约1.6亿哮喘患者，哮喘发病机制目前尚不明确，可能与气道高反应性、免疫球蛋白E调节有关，个体的过敏体质及环境因素是其发病的主要危险因素。PM2.5可以诱导哮喘急性发作，并影响哮喘患者病情严重程度及住院率。

Breton 等［29］对940名儿童参加的一项细颗粒物暴露对儿童哮喘队列研究表明，PM2.5可能会引起一氧化氮合成酶的DNA甲基化，从而改变一氧化氮的产生机制，导致哮喘发作。Spira-Cohen 等［30］对学童哮喘及交通污染的研究发现，随着元素碳成分的增加，喘息症状的相对危险度（95％CI）=1.45（1.03～2.04），气短症状的相对危险度（95％CI）=1.41（1.01～1.99），总症状的相对危险度（95％CI）=1.30（1.04～1.62），并且存在滞后效应。另外，哮喘患者肺功能用力呼吸容积的降低，主要跟PM2.5中二氧化氮浓度有关［26］。

3.4肺癌 肺癌指的是起源于支气管黏膜或腺体的恶性肿瘤，其发病率居男性肿瘤首位。肺癌的病因及发病机制并不明确，考虑是吸烟、空气污染、饮食、职业、遗传背景等多种因素相互作用的结果，其中吸烟对肺癌影响最大。大量流行病学研究资料显示长期暴露于PM2.5中与肺癌的发生率和致死率密切相关［31］。

Lepeule等［32］研究发现，细颗粒每升高10 μg/m3，肺癌的死亡风险增加37％。Hamra等［33］通过对18项研究进行meta分析，发现PM2.5与肺癌相关危险度在前吸烟者中，95％CI=1.44（1.04～1.22），在不吸烟者中，95％CI=1.18（1.00～1.39），在当前吸烟者中，（95％CI）=1.06（0.97～1.15）。Brunekreef等［34］通过一项空气污染对呼吸及心血管疾病病死率的队列研究发现，黑烟浓度每增加为10 μg/m3，心血管疾病死亡的相对危险度（95％CI）=1.04（0.95～1.13），呼吸系统死亡的相对危险度（95％CI）=1.22（0.99～1.50），肺癌死亡的相对危险度（95％CI）=1.03（0.88～1.20）。另外，研究表明PM2.5对于肺癌的影响也有一定的滞后效应［35］。

综上所述，PM2.5与人类生活息息相关，PM2.5主要来源于人类活动，同时又严重威胁人类健康，尤其在某些呼吸系统相关疾病的发生、发展过程中起着不可忽略的催化剂的作用。通过了解PM2.5的毒理作用及致病机制可以加深医护人员对这些呼吸系统相关疾病的认识并寻求有效的诊治方法，对疾病的早期防控进行探索。另一方面，相关部门需采取相应措施，减少空气中细颗粒物的排放，同时净化室内空气，减少PM2.5的暴露。

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（2016-03-25 收稿2016-05-26返修）

（责任编辑李 欢）

Research progress on PM2.5and respiratory system related diseases

GU Ye1，2，WEN Jiao1，and ZHANG Jianpeng1. 1. Department of Respiratory Internal Medicine，General Hospital of Chinese People's Armed Police Forces，Beijing 100039，China； 2. Xinxiang Medic al College，Xinxiang 453003，China Corresponding author：ZHANG Jianpeng，E- mail：zjp99@vip.sina.com

【Abstract】Haze phenomenon becomes more and more serious with the increasing environmental pollution，which makes the morbidity and mortality of respiratory system related disease is rising year by year，and air fine particulate matter 2.5（PM2.5）is the most important pathogenic substance.The author summarizes relationship between the pathogenesis of PM2.5and respiratory system related diseases，aims to provide reference for clinical work in the future.

【Key words】PM2.5；respiratory system diseases

【中国图书分类号】R563.9

DOI：10.13919/j.issn.2095-6274.2016.06.009

作者简介：谷 晔，硕士研究生在读，E-mail：yezicookie@126.com

作者单位：1.100039 北京，武警总医院呼吸内科； 2.453003，河南省新乡医学院

通讯作者：张健鹏，E-mail ：zjp99@vip.sina.com