病理高危因素对I期直肠癌患者预后的影响

陈庆民吕晓红李智刚王喜王锡山张恒春范东

•论著•

病理高危因素对I期直肠癌患者预后的影响

陈庆民1吕晓红1李智刚1王喜1王锡山2张恒春1范东1

目的探讨病理高危因素与I期直肠癌预后的关系，从而为临床提供有益的指导。方法回顾性分析2011年1月至2013年1月期间在哈尔滨医科大学附属第二医院结直肠肿瘤外科接受根治性手术治疗且术后病理回报为I期的直肠癌患者178例，分为有高危因素组和无高危因素组，有高危因素的患者119例，男性60例，女性59例；无高危因素的患者59例，男性33例，女性26例。中位随访时间为33个月，并详细记录患者的无病生存期。结果2组患者在性别、年龄、大体类型、分化类型、淋巴结检出数目、浸润深度、肿瘤部位等方面比较差异无统计学意义（χ2=0.480，t=2.023，χ2=2.244，χ2=5.614，t=2.387，χ2=1.590，χ2=3.099，P均＞0.05），2组术后随访时间相同，无高危因素组患者预后良好无复发及远处转移，而有高危因素组中出现了局部复发和远处转移的病例。有和无高危因素的I期直肠癌患者的无病生存期差异存在统计学意义（HR=0.86，95%CI 0.56～0.97）。淋巴管浸润、脉管瘤栓、神经侵犯及低分化是影响患者无病生存期的主要因素。结论对于含有病理高危因素的I期直肠癌患者应进行密切随访观察。

直肠肿瘤；预后；高危因素；TNM I期

结直肠癌是人类高发的恶性肿瘤，也是消化道肿瘤疾病中发病率和病死率均较高的恶性肿瘤之一，其发病率和病死率分别居于第3位和第4位［1］。全球每年被确诊为结直肠癌的患者约120万例，而这其中有超过半数的患者直接或间接死于该疾病，而在我国直肠癌占所有结直肠癌发病率的50%以上［2］。虽然直肠癌患者预后与多种因素相关，但目前评价患者预后和指导患者治疗主要依据TNM分期，在生存率方面，I期患者5年生存率可达90%以上，而对于Ⅳ期患者仅获得约10%的生存率［3］。尽管I期患者五年生存率较高，但直肠癌患者基数较大，所以术后仍有相当多的一部分患者出现局部复发或远处转移，这给我们提出了一个具有思考意义的问题，即如何从I期患者中筛选出这类具有高危复发和转移风险的患者，以期对该类人群尽早干预、从而影响疾病进展获得良好的预后，本实验参照结肠癌Ⅱ期高危因素中的危险因素，来验证这些高危因素在I期患者中是否起着同样的作用，以期为病理I期患者提供有效的临床指导。

资料与方法

一、一般资料

本实验采用回顾性分析，选取2011年1月至2013年1月期间在哈尔滨医科大学附属第二医院接受根治性手术治疗且术后病理回报为I期的直肠癌患者共178例，对于是否存在高危因素分为高危因素组和非高危因素组2组，其中病理回报有高危因素的患者119例，包括男性60例，女性59例；病理回报不含高危因素的患者59例，包括男性33例，女性26例。对2组患者进行系统随访，中位随访时间为33个月，并详细记录两组患者的无病生存期。本研究经过哈尔滨医科大学附属第二医院伦理委员会审核，所有入组患者均签署知情同意书。

二、病例纳入标准及排除标准

纳入标准：（1）术前患者病理明确为直肠癌；（2）经手术完整切除且病理回报为I期患者；（3）术前及术后未行辅助放化疗者。

排除标准：（1）Ⅱ期及以上直肠癌患者；（2）资料不全和未按时随访者。

三、术后病理检查

术后标本装入病理袋后送病理科，用10%的福尔马林溶液固定，石蜡包埋，常规病理切片，进行HE染色及特殊染色，进行病理学检查，确定肿瘤的TNM分期和分化程度及是否含有血管瘤栓、神经侵犯和淋巴管浸润。

四、术后观察指标

整理分析患者一般资料，并分析患者的临床及病理资料：如年龄、性别、术前血液检查指标、术前CEA及CA199情况，术后病理报告中的肿瘤大体类型、分化程度、浸润深度、淋巴结转移情况（淋巴结检出数目是否大于等于12个）以及血管、淋巴管瘤栓、脉管浸润情况等。临床病理依照美国抗癌协会2009第7版TNM分期执行、并观察其3年无病生存期。

五、术后随访

对入组病例严格按照2015年NCCN指南标准进行随访，术后2年每3个月随访1次，第3年每半年随访1次。随访内容包括体格检查、腹部彩超、胸片、CT及电子结肠镜，并记录检查结果。术后复发和转移通过CT和肠镜检查取病理活检的方式确定。术后随访方式包括电子邮件、微信、电话、信件、门诊复查等。随访时间截止至2015年12月。无病生存期是指结直肠癌患者从术后起至最后1次随访未出现局部复发和远处转移的时间。

六、统计学分析

本实验采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析，收集患者临床、病理资料，进行统计学分析，组间及计数资料比较采用卡方检验；计量资料采用t检验；通过Kaplan-Meier方法，对随访病例资料进行生存分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、I期直肠癌患者的临床资料整理

按照AJCC第七版TNM分期对178例患者的临床资料整理如下表1。从构成比分析统计显示，无高危因素的I期和伴随病理高危因素组的患者在性别、年龄、大体类型、分化类型、淋巴结检出数目、浸润深度、肿瘤部位水平均无显著差异（P值均大于0.05）。

二、第七版分期I期直肠癌含不同高危因素术后生存分析

本实验共统计178例I期患者，至其随访结束时无复发生存者为166例，其中有7例患者出现肝转移、4例发生肺转移、复发1例。有高危因素组有淋巴管瘤栓（＋）5例，血管瘤栓（＋）4例，神经侵犯（＋）2例，低分化1例（表2）。

根据AJCC第七版TNM分期，本研究中I期直肠癌患者不同高危因素分组DFS曲线如图1所示。I期无高危因素组［I期（-）］与I组有高危因素组之间差异存在统计学意义（HR=0.86，95%CI0.56～0.97），但I期高危组之间差异却不存在统计学意义（HR=1.12，95%CI0.89～1.24），所以进一步将不同组分别进行两两比较。

表1 I期直肠癌患者临床资料

表2 I期患者复发和转移情况（例）

对I期（-）组与I期淋巴管（＋）组进行比较，DFS生存曲线亦可见差异（HR=0.68，95%CI0.54～0.79），生存曲线比较见图2。对I期（-）组与I期血管（＋）组进行比较，DFS生存曲线可见差异（HR=0.77，95%CI0.64～0.88），具体见图3。对期I（-）组与期I神经（＋）组之间进行比较，其DFS曲线存在差异（HR=0.89，95%CI0.64～0.92），生存曲线如图4所示。对期I（-）组与I期低分化组之间进行比较，其DFS生存曲线存在差异，（HR=0.92，95%CI0.74～0.91）。生存曲线如图5所示。从生存曲线图可以看出，4种不同高危因素3年DFS均低于无高危因素组。

图1 I期直肠癌患者无病生存期

图2 I期伴淋巴管侵犯阳性和阴性组的无病生存期

图3 I期有血管瘤栓阳性和阴性组的无病生存期

讨 论

进行以治疗为目的手术的I期直肠癌有7.1%的5年复发几率，大多数为全身复发。对于I期患者，研究表明复发几率介于0%和16%之间，与手术技术的差异、随访时间、回顾性设计以及大多试验样本量有关。但在我们的研究中表明，尽管患者有着良好的病理分期，但术后也可能会出现复发和远处转移。多方面分析显示：直肠癌患者比结肠癌患者有更高的复发率，同样对于T2患者来说有更高的复发倾向。

图4 I期伴神经侵犯阳性和阴性组的无病生存期

图5 I期低分化组与阴性组的无病生存期

众所周知，恶性肿瘤常见的转移方式之一为血道转移，本实验研究表明：含有血管瘤栓的I期直肠癌患者术后易出现远处转移，常见的转移器官为肝脏，这可能是肿瘤细胞沿血管播散造成的，因为有无血管侵犯有时在HE染色标本中很难辨别。如采用Elastica van Gieson染色等弹性纤维染色，就可以在静脉周围的癌巢周围见到明显的弹性纤维束，从而很容易辨认静脉是否被侵犯。这可能是脉管的形态在肿瘤细胞生长过程中受间质的影响发生了不同程度的改变，从而增加了病理检查的难度，使其检出率更低，加上不同的医疗机构所采用的检测方法不同，这使血管侵犯的检出率具有明显的差异［4-5］，有实验研究结果表明有血管侵犯的患者，术后易出现肝转移，其发生率为20%，另有文献报道的结果为9%～34%［6］。随着检测方法的不断更新，以及临床医生观念上的更新，逐渐填补以往技术的缺陷，提高其检出率从而更好地指导预后［7］。为此、日本东邦大学进行一项回顾性研究［8］，旨在探讨跳跃性血管侵犯与结直肠癌患者术后出现远处转移的关系，研究表明，在选取的1 868名患者中有20例跳跃性脉管侵犯，其发生率为1.1%，其中直肠癌患者占的比重较大，并且T分期多为T2，且不存在淋巴结转移，病理分级通常为中分化腺癌。跳跃性脉管侵犯常见肿瘤侵及固有肌层和浆膜下层。肝转移发生的比例在跳跃性脉管侵犯的患者中明显增加。由以上可以得出，跳跃性脉管侵犯与结直肠癌患者术后是否出现肝转移有着较为密切的相关性，所以作者建议把该因素加入到现有TNM分期的T分期系统中，这对提供分期的准确性有着重要意义。本实验研究结果表明有血管侵犯的患者术后易出现肝转移，与上述报道一致。

在直肠黏膜肌层和黏膜下层存网状淋巴管，所以淋巴道转移是结直肠癌另一种常见的转移方式之一，这种分布在浆膜下层更为明显，所以当癌细胞浸润黏膜肌层和下层时，即可发生早于其它途径的转移，出现于临床T分期不符的情况，即跳跃性淋巴结转移，日本大肠癌规范指南指出在黏膜肌层的上下可见散在的大小不一的癌病灶。这些癌巢侵及直肠黏膜肌层和黏膜下层的网状淋巴管时，即可出现早于区域淋巴结转移的情况即跳跃性淋巴转移。这可能是早期直肠癌患者术后出现复发和远处转移的主要原因之一。淋巴管内膜平坦且多被内皮细胞覆盖，少量淋巴细胞和淋巴液存在管腔内，但几乎无红细胞。而且，淋巴管壁缺乏平滑肌，肿瘤细胞更易长入，此外，对于I期患者存在复发的一个可能的解释是：存在隐匿性的淋巴结转移。本实验研究发现，具有淋巴管瘤栓的患者出现肝脏转移4例，在所有高危因素组占比例最高，虽然由于样本量较小，但这一结果与之前多项研究相符。之前已经有结论证实，在传统的组织病理学检查中淋巴转移、直径≤2 mm很可能被忽略，而没有被检出。免疫组化和聚合酶链式反应提高了风险监测和预测预后的水平，尤其是对于那些化疗后检测到淋巴结存在转移的患者。直肠肠壁存在肌层神经纤维膜和神经间内膜通道，当癌细胞侵及肠壁时即可延该通道向远处传播，所以当肿瘤细胞侵及这一结构时复发和转移的风险就相对提高。本研究仅观察到2例具有神经侵犯高危因素的患者出现远隔脏器转移，样本量较少，差异并不具有统计学意义，但与无高危因素比，该因素具有增加不良预后的趋势。

肿瘤T分期、分化级别低和术后淋巴结检出数不足也被视除上述因素外，影响Ⅱ期结直肠癌预后的高危因素；本研究虽未验证这些因素对I期直肠癌患者的预后是否有影响，可能于本实验样本量少、随访时间短相关，（1）以往有结果表明肿瘤的T分期可通过侵出肠壁，从而引起肠穿孔而影响患者的预后，但其本身并非疾病独立预后的特异性指标［9］；（2）肿瘤分化程度是否对直肠癌患者的预后产生影响目前并没有统一的结论［10］；（3）淋巴结送检数目由于受到外科医师、病理科医师主观影响较大以及不同病理医生采用试剂和临床操作手法的差异，可能使结果存在一定的偏倚［10］。但淋巴结送检数目不足可导致发生隐匿转移的淋巴结被遗留在机体中成为影响患者预后的主要因素。

总之，本研究收集并整理了行根治术的I期直肠癌患者，术后病理回报含有上述高危因素的临床和病理资料，并进行密切随访。得出如下结论：这群患者仍然有较高的复发风险，并且大多数复发为全身复发，比局部复发多。但如果在复发之后采取治疗，也可以取得较好效果。所以建议对所有的I期直肠癌患者术后进行密切随访，必要时早期干预及辅助治疗以期提高该类患者的预后。

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Pathological risk factors affect the prognosis of patients with stage I rectal cancer

Chen Qinmin1,Lyu Xiaohong1,Li Zhigang1,Wang Xi1,Wang Xishan2,Zhang Hengchun,Fan Dong1.1Department of General Surgery,The Affliated Hospital of Mudanjiang Medical University,Mudanjiang 157000,China;2Department of Colorectal Surgery,National Cancer Center/Cancer Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100021,China

Zhang Hengchun,Email:zhanghengchun-92@163.com;Fan Dong,Email:fd58@163.com

ObjectiveTo investigate the effect of pathology risk factors on prognosis of stage I rectal cancer patients.MethodsData of patients with stage I rectal cance from January 2011 to January 2013 in the 2nd Affliated Hospital of Harbin Medical University were retrospectively collected.178 cases were included and were divided into two groups according to the presence of high risk pathological factors.119 cases were defned as high-risk group including 60 males and 59 females,and 59 cases were in non high-risk group,the male cases were 33 and females were 26 respectively.Median follow-up time was 33 months.ResultsThere were no difference in the sex,age,macroscopic type,differentiation,numbers of lymph node,depth of invasion and location （χ2=0.480,t=2.023,χ2=2.244,χ2=5.614,t=2.387,χ2=1.590,χ2=3.099,all P values＞0.05）.No recurrence and metastasis were observed in non-high-risk group while local recurrence and metastasis were observed in high-risk group.There was difference in survival time between two groups(HR=0.86,95%CI 0.56～0.97).Lymph vascular infltration,nervous invasion and low differentiation were the main factors that affected survival.ConclusionClosely follow up should be performed on the high-risk stage I rectal cancer patients.

Rectal neoplasms;Prognosis;Pathological risk factors;TNM Stage I

2016-08-19）

（本文编辑：杨明）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.06.006

157000，牡丹江医学院附属红旗医院普外一科1；100021 北京，国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院结直肠外科2

张恒春，Email：zhanghengchun-92@163.com；范东，Email：fd58@163.com；

陈庆民,吕晓红,李智刚,等.病理高危因素对I期直肠癌患者预后的影响[J/CD].中华结直肠疾病电子杂志,2016,5(6):484-488.