重组人生长激素治疗溃疡性结肠炎临床对照研究

万晶晶徐东升杨丙寅马兴刚

•论著•

重组人生长激素治疗溃疡性结肠炎临床对照研究

万晶晶1，2徐东升2杨丙寅2马兴刚2

目的研究重组人生长激素（r-hGH）在溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）治疗中的作用。方法选取2011至2016年徐州医学院附属淮安医院溃疡性结肠炎患者55例，随机分组为研究组（30例）、对照组（25例），两组患者在年龄、职业、病程、肠镜下病变范围均有可比性，Mayo评分差异无统计学意义（t值=0.163，P=0.871）。两组患者均进行基础治疗共14 d，研究者则加用重组人生长激素4 iu每天一次皮下注射，共14 d，两组患者治疗前后分别作Mayo评分及检查血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）。结果研究组治疗前后Mayo评分改善（t值=15.425，P＜0.001）、TNF–α下降（t值=7.080，P＜0.001）差异均有显著性统计学意义，而IL-1β变化差异无显著性统计学意义（t值=0.402，P=0.691）。对照组治疗前后Mayo评分改善差异有显著性统计学意义（t值=9.165，P＜0.001），TNF-α（t值=1.472，P=0.154）、IL-1β（t值=0.941，P=0.356）比较差异无显著性统计学意义。结论重组人生长激素可以有效降低溃疡性结肠炎患者血清TNF-α水平，促进溃疡性结肠炎患者大肠粘膜的修复。

结肠；治疗；重组人生长激素；溃疡性结肠炎；对照研究

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种以直肠、结肠黏膜及黏膜下层炎症为特征的慢性非特异性疾病。该病的发病原因及机制尚不明确，随着对细胞因子研究的进展，发现细胞因子与炎症性肠病的发病有密切关系［1-2］。细胞因子是一类由机体的免疫细胞（如T、B、巨噬和单核细胞等）或非免疫细胞（如血管内皮细胞、表皮细胞和成纤维细胞等）合成和分泌，能在细胞间传递信息，具有免疫调节和效应功能的蛋白质或小分子多肽，可广泛调控机体免疫应答和造血功能，并参与炎症、损伤等病理过程。本次研究r-hGH对溃疡性结肠炎部分细胞因子（TNF-α、IL-1β）及临床Mayo评分的影响，现将结果报告如下。

资料与方法

一、一般资料

选取2011至2016年徐州医学院附属淮安医院溃疡性结肠炎患者55例，住院患者均经临床表现与大肠镜检查诊断为溃疡性结肠炎，并排除感染性肠病、克罗恩病、缺血性肠炎及放射性肠炎，55例患者随机分组为研究组与对照组。其中，研究组30例，男19例，女11例；最大年龄67岁，最小年龄33岁，平均年龄（48±7.26）岁；农民18人，市民12人；30例患者就诊时为初发病例7例，慢性复发23例，Mayo评分重度活动7例，中度活动15例，轻度活动8例。对照组25例，男15例，女10例；最大年龄68岁，最小年龄33岁，平均年龄（48±10.21）岁；农民16人，市民9人；25例患者就诊时为初发病例5例，慢性复发20例，Mayo评分重度活动6例，中度活动12例，轻度活动7例。两组患者性别、年龄均有可比性、Mayo评分（t值=0.163，P=0.871）比较差异无统计学意义。

二、方法

本研究经医院伦理委员会批准通过。对照组Mayo评分轻度患者均采用口服美莎拉嗪（安徽东盛药业）每次0.8 g，一日三次口服；生理盐水250 ml加锡类散1.5 g、庆大霉素8万单位每晚保留灌肠，中度及重度患者在灌肠液中加地塞米松针剂2.5 mg，共14 d；实验组患者基础治疗同对照组，另加用r-hGH（安徽安科生物工程（集团）股份有限公司，国药准字S19990021）4 IU，皮下注射，每日一次，共14 d。两组患者治疗结束后均复查肠镜，并结合患者临床表现再次评估作Mayo评分；两组患者治疗前后分别抽取外周血清检测TNF-α、IL-1β。两组患者14 d后维持口服美莎拉嗪每次0.8 g，一日三次治疗。

三、观察指标

记录两组患者14天治疗前后肠镜下病变范围、粘膜糜烂、溃疡、出血及临床大便次数、有无便血，同时作Mayo评分；记录两组患者治疗前后外周血清TNF-α、IL-1β值；记录实验组患者皮下注射r-hGH有无局部及全身不良反应。

四、统计学分析

采用Stata 12软件进行数据处理，数据用均数±标准差（±s）表示；治疗组与对照组数据均数比较采用t检验，P＜0.05为差异有显著性统计学意义，P＞0.05为差异无显著性统计学意义。

结 果

一、两组患者治疗前后Mayo评分比较

研究组、对照组治疗前后Mayo评分改善差异均有显著性统计学意义（t值=15.425，P＜0.001；t值=9.165，P＜0.001）。治疗后，研究组Mayo评分改善较对照组有显著性统计学差异（t值=-2.007，P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者治疗前后Mayo评分分析（±s，分）

表1 两组患者治疗前后Mayo评分分析（±s，分）

组别 例数 治疗前 治疗后研究组 30 8.1±2.5 5.5±1.9对照组 25 8.0±2.3 6.6±1.9t值 0.163 -2.007P值 0.871P＜0.05

二、两组患者治疗前后血清TNF-α比较

研究组治疗前后TNF-α下降明显，差异有显著性统计学意义（t值=7.080，P＜0.001），而对照组治疗前后血清TNF-α下降不明显，差异无显著统计学意义（t值=1.472，P=0.154）；研究组治疗后血清TNF-α与对照组治疗后血清TNF-α比较，差异有显著性统计学意义（t值=-5.667，P＜0.001）（表2）。

三、两组患者治疗前后血清IL-1β比较

研究组治疗前后与对照组治疗前后血清IL-1β下降均不明显，差异无统计学意义（t值=0.403，P=0.690；t值=0.941，P=0.356）；研究组治疗后血清IL-1β与对照组血清IL-1β比较，差异无显著性统计学意义（表3）。

表2 两组患者治疗前后血清TNF-α比较（±s，pg/ml）

表2 两组患者治疗前后血清TNF-α比较（±s，pg/ml）

组别 例数 治疗前 治疗后研究组 30 15.7±5.9 10.9±3.2对照组 25 15.5±2.7 15.3±2.2t值 0.183 -5.667P值 0.855＜0.001

表3 两组患者治疗前后血清IL-1β比较（x±s，pg/ml）

四、不良反应

实验组患者皮下注射r-hGH期间及停止皮下注射r-hGH后，未见局部皮肤与全身不适反应。

讨 论

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种病因尚不十分清楚的直肠和结肠慢性非特异性炎症性疾病。目前多认为与感染、免疫、遗传等因素相关。氨基水杨酸类药物及皮质类固醇激素是目前治疗溃疡性结肠炎的主要方法，这些非特异性抗炎和免疫抑制药物，只能暂时控制和缓解症状，不能从根本上治愈该病，长期应用不良反应增多，停药后容易复发，部分激素耐药或抵抗的顽固性患者效果更不理想［3］，严重危害患者的健康，因此必须寻找新的更加特异的治疗方法。

人生长激素（human growth hormone，hGH）是由垂体生长激素细胞分泌的含191个氨基酸的蛋白质，相对分子量为22 000，因此又称22 k生长激素。它是人出生后促生长的最主要激素，也是具有广泛功能的生长调节素，同时具有调节物质代谢和能量平衡的作用。rhGH是近年来利用重组DNA技术合成的生长激素，它的作用及动力学与垂体分泌的内源性生长激素无异。除了促进物质代谢和组织细胞生长、发育外，还具有促进细胞增殖、分化，调节免疫及代谢等生物学作用［4］。

重组人生长激素主要用于儿童及成人生长激素缺乏的替代治疗以及各种原因的矮小症。在一些实验性烧烫伤［5］、急性坏死性胰腺炎［6］、梗阻性黄疸［7-8］、败血症［9］等的动物研究中已经证实，重组人生长激素能有效减少肠源性细菌及内毒素移位，促进消化道相关炎症的上皮修复［10-12］，在离体实验中［13］还证实重组人生长激素可抑制内毒素刺激巨噬细胞分泌炎性因子TNF-a及IL-1β，提示重组人生长激素能较大程度地减轻此两种重要炎性介质引起的炎症反应及其他病理生理改变。从以上可以看出重组人生长激素治疗肠道功能紊乱是安全有效的，但临床上用于溃疡性结肠炎的治疗目前国内尚无报道。

本研究在基础治疗基础上，应用rhGH治疗UC，观察研究组与对照组的Mayo评分变化，发现两组治疗前后Mayo评分改善差异均有显著性统计学意义，而研究组治疗前后Mayo评分改善较对照组更为明显。提示传统治疗虽然可以改善UC症状，促进大肠粘膜修复，但应用rhGH治疗UC后，上述疗效更为显著。

TNF-α主要由激活的单核细胞和巨噬细胞产生，其促炎机制主要是参与激活中性粒细胞和上调黏附分子、促进肉芽肿的形成。它可以促使肠上皮内淋巴细胞增殖、移行和分化，在这一过程中会释放大量的非特异性或特异性炎性分子，在肠黏膜局部起到免疫破坏作用，反映到UC则是肠黏膜局限性溃疡、炎细胞的出现和延续。TNF-α还能够加强单核巨噬细胞的吞噬功能，刺激IL-8、IL-1等其他细胞因子合成释放，产生细胞因子的瀑布效应，促进炎症反应的扩大［14］。活动期UC患者血清TNF-α水平明显增高，提示TNF-α参与了UC的病理过程［15］。但是也有人持不同观点，Owczarek等［16］研究结果显示UC患者活动期与缓解期血清TNF-α水平没有明显不同。本研究提示，应用rhGH治疗UC后，研究组TNF-α下降显著（t值=7.080，P＜0.001），而对照组TNF-α下降差异无显著性统计学意义（t值=1.472，P=0.154）。对照组TNF-α变化似支持Owczarek等观点，同时，rhGH治疗UC，似乎可以有效降低促炎细胞因子TNF-α，有助于UC黏膜修复。

IL-1是一种多肽类细胞因子，主要由单核巨噬细胞产生，在炎症和免疫反应中它是一个关键的介质。IL-1有两种形式，即IL-1α和IL-1β，人体内IL-1的活性主要由IL-1β介导。IL-1β有多种生物学效应，IL-1β能够使免疫上调和促进炎症活性，能通过自分泌或旁分泌促进其下游细胞因子（如TNF-α）的表达和产生，并和其共同作用，引起一系列肠黏膜损伤和肠道炎症反应。IL-1β还通过促进白细胞黏附分子的表达，趋化中性粒细胞等炎性细胞进入肠道病变部位，引发一系列肠组织破坏和肠道炎症反应［17］。有研究发现［18-19］，IL-1β的动态表达与UC的发生和严重程度呈正相关。随着病情的缓解，IL-1β水平又显著降低。本研究中，研究组与对照组治疗前后的IL-1β变化差异无显著性统计学意义，似与文献报道不同。

本文体会，应用rhGH治疗UC，可以较单纯使用UC传统治疗方法更有效的改善患者Mayo评分，可以显著降低患者血清TNF-α，同时，短期观察，尚未发现不良反应。但未能发现可以有效降低患者血清IL-1β水平。

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Clinical control study of recombinant human growth hormone in the treatment of ulcerative colitis

Wan Jingjing1,2,Xu Dongsheng2,Yang Bingyin2,Ma Xinggang2.1Graduated School of Nanjing University of Chinese Medicine,Nanjing 210023,China;2Department of Gastroenterology,Hospital of Huai′an Affliated to Xuzhou Medical College(Second People′s Hospital of Huai′an),Huai′an 223002,China

Ma Xinggang,Email:hamxg@sina.com

ObjectiveTo study the effect of recombinant human growth hormone(r-hGH)in the treatment of ulcerative colitis.MethodsFifty-five patients with ulcerative colitis were collected from 2011 to 2016 in Second People′s Hospital of Huai′an,and were randomly grouped into research group(30 cases)and control group(25 cases).Two groups of patients are comparable with age,occupation,duration,colonoscopy lesions scope and Mayo score(t=0.163,P=0.163).Two groups of patients were under a total of 14 days treatment.The research group was added with subcutaneous injection of recombinant human growth hormone,4 iu qd,14 days.Two groups of patients were analyzed the Mayo score and serum tumor necrosis factor alpha(TNF alpha),interleukin 1 beta(IL-1 beta)before and after treatment respectively.ResultsIn research group,the Mayo score(t=15.425,P＜0.001)and TNF alpha(t=7.080,P＜0.001)were of highly significant statistical difference before and after treatment,there was no significant statistical difference in IL-1 beta changes(t=0.402,P=0.402).In the control group,the Mayo score was of significant statistical difference(t=9.165,P=9.165)before and after treatment,the TNF alpha beta(t=1.472,P=0.154),IL-1(t=0.941,P=0.356)was of no significant statistical difference.ConclusionThe recombinant human growth hormone can effectively reduce the blood level of TNF alpha in ulcerative colitis patients,promoting restoration of large intestine mucosa in patients with ulcerative colitis.

Colon;Therapy;Recombinant human growth hormone;Ulcerative colitis;Controlled study

2016-09-13）

（本文编辑：杨明）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.06.005

淮安市科技局科技计划资助项目（No.HAS2013022）

单位地址：210023 南京中医药大学研究生院1；223002 淮安，徐州医学院附属淮安医院（江苏淮安市第二人民医院）消化科2

马兴刚，Email：hamxg@sina.com

万晶晶,徐东升,杨丙寅,等.重组人生长激素治疗溃疡性结肠炎临床对照研究[J/CD].中华结直肠疾病电子杂志,2016,5(6):480-483.