多囊卵巢综合征的病因研究

蒋婷婷 综述 苏 莹 潘 景 审校

昆明医科大学第二附属医院妇科(650101)

·综 述·

多囊卵巢综合征的病因研究

蒋婷婷 综述 苏 莹 潘 景 审校

昆明医科大学第二附属医院妇科(650101)

多囊卵巢综合征(PCOS)是青春期及育龄期女性最为常见的生殖内分泌疾病，发病率达5%～10%，占无排卵性不孕症患者的50%～70%[1]。目前发病机制的学说虽较多，但具体机制仍不清楚。胰岛素抵抗被认为是其重要的病理生理，研究认为可能是代谢、遗传、环境因素及炎症等其他因素共同作用最终导致了疾病的发生[1]。研究PCOS的病因及发病机制不仅能加深对这一疾病的理解，而且有助于早期诊断疾病，且能更早的预防并阻止疾病的进一步发生、发展。现就PCOS的病因研究做一综述。

1 代谢因素

大部分PCOS患者伴有高雄激素血症、高胰岛素及胰岛素抵抗等代谢方面紊乱或障碍的表现，且其临床表现复杂多样，尤以糖、脂代谢异常明显。研究[2]认为PCOS的代谢因素中以胰岛素抵抗为关键，而糖代谢异常状态与脂代谢异常状态可相互促进，进一步加重了脂、糖代谢的异常。脂肪组织是人体中较为重要的内分泌器官和内分泌激素来源，其分泌的抵抗素、脂联素、瘦素、FOS等因子可引起人体对胰岛素的敏感性改变，最终可导致胰岛素抵抗，参与PCOS的发生和发展。正常的糖代谢不仅可为脂肪酸合成提供原料，还可促进糖转化为脂肪的过程，当胰岛素敏感性降低时血糖增高，进而导致脂肪的合成也相应增加，长期如此，从而形成恶性循环，加重了PCOS患者的代谢紊乱。研究发现新型脂肪因子vaspin、apelin可能参与了PCOS的发生及发展[3-8]。

1.1 抵抗素

抵抗素(RST),又名脂肪组织特异分泌因子(ADSF)。目前许多研究表明RST与PCOS的发病显著相关，主要通过抵抗胰岛素发挥作用。PCOS患者中RST与HOMA-IR、BMI、血清睾酮水平呈正相关[9]，RST可能参与了PCOS的发病。RST可能是通过以下途径影响胰岛素抵抗参与PCOS的发病：通过抑制胰岛素引起的葡萄糖摄取导致糖耐量减低，使血糖升高；引起脂肪细胞增生而导致肥胖，肥胖可进一步加重胰岛素抵抗、影响内分泌调节；RST影响糖、脂代谢，是联系肥胖、2型糖尿病的重要信号分子[10]。

1.2 脂联素

脂联素是一种新发现的脂肪细胞因子，在脂肪细胞内表达的质量受过氧化物酶体增殖物激素受体-γ(PPAR-γ)、β-肾上腺能神经激动剂及第二信使cAMP的反馈调节[10]，也是一种胰岛素超敏化激素，通过增加骨骼肌细胞的脂肪酸氧化和糖吸收，明显加强胰岛素的糖异生作用，抑制肝糖原生成，是机体的脂代谢和血糖稳态调控网络中的重要调节因子[11]。脂联素可能通过影响胰岛素代谢参与了PCOS的病理生理改变。刘彦曦等[12]研究发现PCOS患者无论有无合并高胰岛素血症，血脂联素较对照组明显下降，对照组胰岛素抵抗指数稳态模型评估(HOMA-IR)顺次降低，血脂联素依次升高，PCOS患者血脂联素是空腹胰岛素(HOMA-IR、FINS)的独立影响因子，也是PCOS发生高胰岛素血症的独立保护因子。

1.3 瘦素

瘦素是肥胖基因的产物，是一种蛋白激素，主要调节食物摄入和能量代谢平衡，促生育，启动青春期，调节生殖功能。近年来大量研究认为，瘦素与PCOS代谢异常有关[13]。可能有以下方面[10-14]：瘦素浓度与体质指数(BMI)及腰臀围有关，尤其与腹部脂肪组织含量呈正相关，瘦素的产物及其受体到达中枢神经系统的减少可导致瘦素调节能量平衡的信号通路受损，从而引起食欲大增产生肥胖；瘦素与胰岛素之间具有双向调节作用，瘦素可直接抑制胰岛素分泌，胰岛素可增加瘦素表达；当病理状态如肥胖时，瘦素敏感性降低，胰岛素抑制减弱，引起高胰岛素血症。瘦素可通过瘦素受体调节侧链裂解酶和17α-羟化酶mRNA的表达，调控黄体生成素对雄激素分泌的作用，高瘦素水平可阻止雄激素向雌激素转化导致高雄激素血症。

1.4 FOS

FOS是一种类固醇调节因子，在PCOS患者的卵巢及脂肪组织表达。FOS蛋白家族可以参与细胞的增殖、分化、凋亡及转化[15]。研究发现[16]在卵巢颗粒细胞及膜细胞中类固醇激素合成的关键因子(CYP17)呈低表达；抑制FOS的表达，CYP17表达却升高，进而雄激素合成增加；异常的FOS可通过影响FSHB基因的表达进而影响FSH水平；还可影响38MAPK/ERK1/2信号通路，减少促性腺激素物质的产生。研究表明[15]FOS的低表达可增加卵巢组织雄激素的合成及促进脂肪组织胰岛素抵抗的发生；FOS还与部分炎症细胞因子的基因表达有关，如IL-8、IL-6、内脂素等。FOS与这些炎症因子有怎样的关系及FOS是否是PCOS发病原因之一，还在进一步研究中。

1.5 新型脂肪因子

Vaspin、Apelin是近年发现的新型脂肪因子，与肥胖、胰岛素抵抗、糖脂代谢关系密切，可能参与肥胖及其相关疾病，如2型糖尿病、心血管疾病等发生，在高血脂、肥胖、糖尿病等病发生中起着重要作用。PCOS的临床表现与代谢综合征存在许多相似之处，胰岛素抵抗是两者的共同特征之一，而Vaspin、Apelin均与胰岛素敏感性存在一定联系，可能是导致PCOS发病的因素之一，目前成为PCOS病因研究热点。

1.5.1 Vaspin 是从肥胖糖尿病大鼠内脏脂肪组织分离出的脂肪因子，属于丝氨酸蛋白酶抑制serpin家族，具有调节血糖代谢、增加胰岛素敏感性、调节脂肪代谢及炎症反应等作用[3]。在动物实验中发现Vaspin可抑制抵抗素及肿瘤坏死因子-α的基因表达，增加脂联素及葡萄糖转运体-4基因表达；还可能通过调控白色脂肪组织中与IR相关基因的表达改善胰岛素敏感性[4]。但在人胰岛素增敏机制中还不清楚。有研究发现[8]Vaspin在多囊卵巢及PCOS患者的血清及网膜组织中的表达较高。Vaspin是否也是通过影响胰岛素敏感性，导致IR进一步参与了PCOS的发生，目前还未被证实。

1.5.2 Apelin 是血管紧张素受体样蛋白J受体(APJ受体)的内源性配体，与血管紧张素II受体具有高度同源性，其主要来源于脂肪细胞，作为一种新型脂肪因子，一种内源性活性肽，其生物活性多种多样，可通过与APJ结合，参与胰岛素敏感性、心血管功能、氧化应激、炎症反应、调节水盐反应、促进细胞增殖和调节免疫等过程[5]。在PCOS患者与Apelin的相关研究中[6]发现，PCOS患者血清Apelin水平高于健康人。Apelin在PCOS大鼠卵巢中的表达研究中[7]发现大鼠卵巢中Apelin存在高表达。无论是动物还是人的研究中都发现Apelin与性激素水平及胰岛素抵抗、血糖、血脂、卵泡发育之间存在一定联系[6-7]，但Apelin在PCOS患者胰岛素的影响、机制，以及卵泡异常发育机制中起了怎样的作用，还需进一步深入研究。

2 遗传学因素

近年来很多学者指出PCOS患者有明确的家族聚集性，呈常染色体共显性遗传，符合多基因遗传性疾病的规律[17]，且在一级亲属中容易发生[18]。目前针对PCOS的致病基因而言，有学者认为[11]可能与胰岛素分泌密切相关的胰岛素受体基因，(或)及雌、孕、雄激素合成有关的胆固醇侧链裂解酶基因(CYP)11α、17等，(或)及垂体分泌的促性腺激素有关的黄体生成素(LH)受体基因和卵泡刺激素受体基因等有关。

2.1 胰岛素受体基因

部分患者有胰岛素抵抗的表现，可能与胰岛素受体基因缺陷有关。研究发现[10]，PCOS患者皮肤成纤维母细胞及骨骼肌细胞胰岛素受体β亚单位的丝氨酸被异常磷酸化，削弱蛋白激酶的活性，导致PCOS患者胰岛素受体后缺陷，如增加丝氨酸磷酸化、减少磷酸脂酰肌醇3激酶(P13K)活性，表现为胰岛素抵抗(IR)。

2.2 CYP11A

CYP11a基因的多态性与PCOS的高雄激素血症的形成密切相关，由CYP11a基因编码的P450scc是类固醇激素合成的关建酶和限速酶，它催化胆固醇旁链分裂并向孕烯醇酮转化，其基因定位于15号染色体上，转录调节可调控类固醇激素的合成，任何原因如胰岛素/IGFs系统调节紊乱、肾上腺功能亢进、CYP11a基因过度表达等均可引起P450scc获得功能的CYP11a基因突变，最终都会导致卵巢和肾上腺雄激素分泌增加[13]。

2.3 CYP17

由CYP17基因编码的类固醇合成酶P450-17α失调是高雄激素血症的主要原因。有丝分裂原激活蛋白激酶信号旁路可以增加雄激素的合成和CYP17的表达[13]。CYP17基因编码P450(17α)具有17α-羟化酶和17,20裂解酶活性，卵泡膜细胞利用其17α-羟化酶活性催化孕酮转化为17α-羟化酮，再利用17,20裂解酶活性将17α-羟化酮转化为雄烯二酮[19]，这可能与患PCOS患者的高雄激素血症有关。

2.4 LH受体基因

LH是女性重要的性激素，在女性的生殖系统有重要地位，因此LH相应的受体也可能与生殖系统的某些疾病有关。LH受体位于卵泡膜细胞上，在绝大多数PCOS患者中LH含量升高较卵泡刺激素(FSH)下降快，当大量LH与LH受体结合后，LH能激活卵巢卵泡膜细胞内的P450细胞17，将细胞内胆固醇转化为雄激素；LH能诱导卵巢合成IGF-1受体，使其结合量进一步增加，从而诱导卵泡膜细胞增生，促使卵巢雄激素的大量合成和分泌，增高的雄激素引起外周雌酮增多，进一步导致雌酮/雌二醇比率增大，形成无周期性高雄激素，进而反馈性增强下丘脑/垂体的促性腺激素释放激素/黄体生成素(GnRH/LH)分泌形成恶性循环[13]。

2.5 FSH受体基因

FSH是女性重要的性激素之一，在卵泡发育、卵母细胞成熟，类固醇激素的调节上有重要作用，FSH 通过其生物功能调节FSH受体(FSHR)，FSHR可反作用控制FSH水平，异常的FSHR可影响卵巢及卵泡发育。有研究认为[20]位于307和680位点的FSHR基因的多态性可能与卵巢激素调节反应、控制卵巢过度刺激、改变月经周期、引起卵巢早衰和PCOS的原因的临床实践有很大的相关性；FSHR的多态性与PCOS之间的关系不一致[21]，也有研究认为[22]FSHR的Ser680Asn与PCOS有关，与Ala307Thr无关；另研究[23]则相反，也有认为[24]两者都有关；FSHR多态性与FSH的水平有关，且FSHR的Ser680Asn与PRL水平有关[21，25]。FSHR可能是PCOS发生的候选因素之一，具体机制目前仍不清楚，可能与种族、研究方法等存在差异有关。

2.6 LPP基因

LPP基因包含了10个外显子和超过400kb的基因组区域，是蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的底物，在胰岛素信号通路中起负调节作用，在胰岛素抵抗的病因中有重要的作用[26]。胰岛素抵抗是PCOS患者代谢障碍的重要表现之一。有研究在PCOS患者中发现了LPP基因的表达。LPP可能是通过结合PTP1B参与胰岛素信号通路，胰岛素与其受体的结合激活在蛋白激酶调节区域的酪氨酸自身磷酸化，激活了胰岛素受体酪氨酸激酶，磷酸化的胰岛素受体底物蛋白进一步触发了胰岛素信号通路下游运动的发生；在胰岛素信号通路中，作为负调节因子，PTP1B能够去磷酸化活化的胰岛素受体[26]。LPP基因是否通过改变胰岛素信号通路，参与PCOS的发生，以及在PCOS的胰岛素抵抗中是如何发挥作用还需进一步研究。

3 环境因素

目前人类赖以生存的环境污染严重且工作、学习等生活环境压力大，这与PCOS的发病可能存在一定联系[11]。如农用物资：除草剂、杀虫剂；生活用品：油漆、汽车尾气、工业废物等都可能影响人体内分泌系统调节的微环境，进而成为该病的发病诱因[27]。生活方式改变，肥胖、饮食不合理、缺乏锻炼等也可能会影响人体内分泌的调节，诱发PCOS[11]。

3.1 肥胖

流行病学调查显示：约30%的肥胖女性患PCOS，正常体重人群仅占5%[28]。肥胖一般发生于PCOS之前或前期，说明肥胖可能是PCOS的发病机制之一，且有资料表明，肥胖PCOS患者较非肥胖PCOS患者存在更严重的内分泌及代谢紊乱[29]。有文献报道[30]肥胖会增加PCOS患者的高雄激素血症、多毛、不孕及妊娠并发症，同时PCOS肥胖患者会加重胰岛素抵抗和生殖及代谢功能的异常。随着肥胖发病率的增加，健康人群患PCOS的几率也将增加[31]。由此推测肥胖可能是PCOS发病因素之一。

3.2 饮食不合理

多项国内外针对PCOS的饮食调查显示，PCOS患者在24h饮食中总能量与摄入三大营养物的量均大于正常育龄女性，且PCOS患者的饮食比例中以脂类为主，说明PCOS者的饮食存在摄入能量过多及营养结构不均的问题，进一步表明这可能与PCOS的发生、发展有关[32]。饮食的量和营养物的类型及质量可改变PCOS相关基因的表型，可能干扰不同的基因背景；还可改变基因转录和转运的频率[33]。高脂和低纤维饮食可增加雄激素循环水平导致高雄激素，参与PCOS的发生。

4 炎症因素

近年来研究表明PCOS可能是一种低度慢性炎症性疾病，并且慢性炎症对PCOS的远期并发症的发展有重要作用，研究发现，PCOS患者外周血中的一些炎性因子(如肿瘤坏死因子α、C反应蛋白、白介素-6等)水平增高，这表明自身免疫及低度慢性炎症可能在PCOS的发展中发挥作用[19]。

4.1 肿瘤坏死因子α

肿瘤坏死因子α(TNF-α)是一种来源于单核细胞和巨噬细胞的炎症因子，在人体卵巢卵泡液、颗粒细胞和卵母细胞也有表达。肿瘤坏死因子α通过自分泌和旁分泌的方式改变卵巢局部微环境，调节卵巢功能，通过多条途径参与并促进IR的形成，进一步导致PCOS的发生[19]。TNF-α是一种脂解激素，能引起敏感性较高的内脏脂肪脂解释放游离脂肪酸，促进IR；也可以通过将胰岛素受体底物(IRS-1)丝氨酸磷酸化来抑制胰岛素传导，同时下调肌细胞葡萄糖转运体4的表达及转位，肌细胞葡萄糖转运体4是外周组织利用葡萄糖的限速酶，TNF-α通过抑制其表达而抑制胰岛素刺激的葡萄糖转运，导致IR[34-35]。PCOS患者因为存在IR，可通过胰岛素抵抗降低胰岛素生长因子水平及至黄体功能不全，导致颗粒细胞增长不显著，进而影响雌激素合成，使卵泡发育受限；TNF-α还可影响性激素结合球蛋白，增加游离睾酮含量，引起高雄激素血症。TNF-α还参与哺乳动物卵巢的部分生物功能，如卵巢颗粒细胞的增殖、卵泡发育、排卵、黄体溶解、类固醇激素合成及前列腺素和蛋白多糖的生物合成；可抑制FSH减少人体卵巢中小卵泡内雌激素的分泌，从而导致不排卵[33]。

4.2 C反应蛋白

C反应蛋白(CRP)是由肝脏分泌的一种低聚体蛋白，其受血清内的因子(如TNF-α)调节。是亚临床系统感染的一个敏感指标[19]。CRP可通过影响TNF-α、白介素-1的释放，干扰胰岛素信号转导过程，使胰岛素敏感性降低，导致和(或)加重IR；CRP是多功能蛋白，能激活核因子KB，激活蛋白1和丝裂原活化蛋白激酶等多种信号途径，促进早期反应基因的表达上调，炎症基因表达，加重炎性反应而降低组织细胞对胰岛素的敏感性[36]。

4.3 白介素-6

白介素-6 (IL-6) 是一种多功能的细胞因子，是由各种淋巴细胞和非淋巴细胞产生的，如T细胞、B细胞、单核细胞、成纤维细胞、卵巢颗粒细胞等。可通过以下途径影响卵巢[37]：参与卵巢的自分泌及旁分泌途径；在生殖生理方面，包括参与卵巢类固醇激素的合成、卵泡成熟、妊娠与移植过程；同时它还能调节卵巢的发育与功能；也可以介导与卵泡发育有关能导致卵巢癌变的血管生成；直接影响在卵巢颗粒细胞中由卵泡刺激素刺激的孕酮的产生以及与卵泡发育相关的血管生成。IL-6作为一种炎症因子，当表达异常时，可通过卵巢的自分泌及旁分泌途径引起卵巢本身微环境的改变，进而加重PCOS的炎症。PCOS患者具有高雄激素、卵泡成熟障碍等特征，IL-6是否通过影响类固醇激素合成及卵泡发育等或(和)引起卵巢炎症途径而导致了PCOS的发生，具体机制还需进一步探讨。

5 其他发病因素

卵巢是女性生殖和内分泌器官，受下丘脑-垂体-性腺轴的调节，当人体处于精神紧张、心理疾病状态下会反馈性的引起下丘脑对卵巢内分泌调节。当长期处于这种状态下，卵巢及下丘脑的正负反馈调节紊乱，从而引起女性一系列内分泌失调疾病，以PCOS较常见[38]。精神、心理疾病如学习紧张、长期用脑等易使体内内分泌调节功能紊乱和免疫功能降低诱发或加重PCOS发生；PCOS患者多数伴有焦虑、紧张等心理问题，进一步加重了疾病本身的进展。接触或食用某些化学物如口服雄激素等或食用含雄激素高的食物如动物内脏心、肝等，也可能引起PCOS发生[38]。

综上所述，PCOS是具有多种发病因素共同作用的内分泌及代谢紊乱或障碍性疾病，具有异质性、年轻化、病因复杂性且不明确性、难治性等特点，以高雄激素血症及高胰岛素为其主要的病理生理改变。面对PCOS病因的复杂性、多样性及广泛性，进一步深入研究其具体的发病因素，有选择性地针对不同可能导致该病的病因进行治疗，已成为目前妇科医生的主要任务之一。研究其病因及发病机制有利于早期预防和治疗，对阻止PCOS的发生和发展具有重要意义。

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[责任编辑：董 琳]

云南省科技厅—昆明医科大学联合专项(2013FZ272)

2016-03-23

2016-05-11

*通讯作者：1551631820@qq.com