早发型重度子痫前期的研究进展

何丽桥，李妹燕

(右江民族医学院附属医院产科，百色 533000)



文献综述

早发型重度子痫前期的研究进展

何丽桥，李妹燕▲

(右江民族医学院附属医院产科，百色 533000)

【关键词】早发型；重度子痫前期；进展

早发型重度子痫前期(early onset severe preeclampsia，ES-PE) 是子痫前期的一个特殊阶段，由于其发病早，病程进展快，严重影响母儿身心健康，是目前孕产妇和围生儿病死率居高不下的主要原因之一，文献报道[1]国内发病率为9.1%～10.4%,约15%妊娠期相关死亡由该病所致。其时间界限范围尚无统一标准，迄今为止，众多学者较为公认的是将子痫前期患者孕龄小于孕34周者称为ES-PE[2]。近年来，ES-PE的期待治疗是临床产科界面临的难题，国内学者们对该病的发生、发展及治疗进行大量的研究和探索，取得了显著的成效，在兼顾母体生命安全的同时，尽量延长孕龄，提高围生儿出生成活率，最大限度地降低了围生儿的发病率和病死率。现将该病的发病机理、诊断、临床特点及期待治疗的研究进展进行如下综述。

1ES-PE的发病机制

1.1ES-PE与胎盘正常胎盘的形成是胎盘滋养层细胞侵入母体的子宫肌层，增加胎盘血流灌注，同时也侵入子宫螺旋动脉完成“血管重铸”，“血管重铸”正常与否对胎儿-胎盘的生长发育起着决定性的作用。若胎盘“血管重铸”障碍会导致胎盘血管网生长发育受到限制，使绒毛膜的形成停滞并退化，导致胎盘浅着床、缺氧的病理性改变。陈洁等人[3]研究发现，ES-PE胎盘的静脉系统可见散在粗细不均的血栓形成，末梢网络系统分级逐渐减少，若该病理变化发生的时间越早，持续的时间越长，病变就会越严重，且容易造成孕妇全身各主要脏器血栓的形成，致组织供血、供氧严重不足，甚至发生缺血、缺氧坏死等。早发型子痫前期患者母胎界面的这些病理生理改变，致胎盘毒性物质增加及代谢性产物堆积，通过胎盘间隙进入血液循环，使血管内皮功能受到损害及出现全身高反应性炎症反应。滋养细胞分化发育的异常及一些胎盘生物学标志如胎盘生长因子、血管内皮生长因子等可能与胎盘浅着床相关，并引发子痫前期的发生和发展。近年来，Yuen等[4]发现早发型子痫前期特异性基因的低甲基化现象普遍，这种现象的存在考虑与早发型子痫前期患者的胎盘缺氧状态相关。刘大艳等[5]从缺氧对ES-PE胎盘绒毛组织代谢足迹变化的影响研究发现，ES-PE与正常妊娠在低氧条件下的胎盘绒毛组织所产生的代谢性产物成分完全一致，说明缺氧可能在ES-PE的胎盘功能改变及病理变化中起到极其重要的作用。解长银等[6]研究发现，外源性的可溶性血管内皮生成因子受体1(sFlt-1)对滋养层细胞的侵袭能力影响显著，可导致胎盘浅着床。而胎盘生长因子(PLGF)的表达降低和sFlt-1表达水平的升高，可导致孕妇的滋养细胞浸润能力和增殖下降，进一步影响胎盘的着床，导致胎儿缺血缺氧，胎儿缺氧抑制PLGF的分泌，使sFlt-1的表达增加，进而加重胎盘的缺血缺氧症状[7]。Mauro Parra-Cordero等[8]研究发现，血管性假血友病因子(vWF)在子痫前期患者血浆中的表达水平显著升高，是由于胎盘缺血缺氧后导致胎盘合体滋养细胞凋亡增加，从而引起内皮细胞损伤，vWF释放入母体血液循环增加所致，说明vWF与子痫前期发病相关。

1.2ES-PE与免疫系统妊娠过程是一种独特的实现自然同种异体胎儿共同存活于母体系统却不发生排斥反应的免疫应答过程[9]。在胎盘的母胎免疫界面中，维持正常妊娠的免疫基础是Thl、Th2及Th17细胞的数量及其分泌的细胞因子保持动态平衡状态。近年来，研究发现黄体酮诱导封闭因子(PIBF)在重度子痫前期患者外周血清及胎盘的表达水平下降，引发Th1/Th2平衡失调向Th1偏移，说明PIBF的免疫耐受失衡可能与重度子痫前期患者的发病相关[10]。另有研究发现，CD40与CD40L的交互作用可诱导Thl型免疫应答及促进Th17细胞的成熟分化[11，12]。子痫前期促炎症反应和血栓形成的病情发展及维持、内皮细胞功能受损等可能与CD40/CD40L系统相关。赵红卫等[13]研究发现，ES-PE患者中D-二聚体明显升高，说明D-二聚体可能与ES-PE相关，认为其机制是由于血管内皮功能损伤后启动凝血系统，也为治疗早发型子痫前期应用抗凝药物提供了临床实验依据。

1.3ES-PE和遗传研究显示，ES-PE患者再次妊娠时复发的风险率非常高，证实遗传因素在子痫前期的发病过程中发挥了举足轻重的作用[14]。Buurma等[15]研究发现凝血因子V Leiden的突变与子痫前期发病有密切关系。Gao等[16]研究发现，早发型子痫前期患者的H19基因的mRNA表达水平下降，其启动子区域出现高度甲基化状态。而STOX1基因是一种在人类胎盘组织中广泛表达的母源性印迹基因，赵鸽等人[17]通过测定STOX1在胎盘组织中的异常表达，发现STOX1与子痫前期的发病密切相关。P57Kip2基因是一种父系印迹基因,何国林等[18]研究发现，子痫前期患者中P57Kip2甲基化水平异常，为子痫前期发病的表观遗传学提供了新的证据。

2ES-PE的诊断及临床特点

对ES-PE的临床诊断起初由国外学者提出，目前国内外学者对该病的时间诊断标准仍存在一定争议，现我国大多数学者以谢幸主编的《妇产科学》作为参考标准，是指发生在孕34周前的子痫前期，在孕34周后发病者称为晚发型重度子痫前期[2]。ES-PE的临床特点为孕20～34周出现高血压和蛋白尿，随着病情的进展常表现为母亲低蛋白血症及心、肝、肺、肾等重要器官功能不同程度的损害，且发现其发病的胎龄越小，血压升高越明显，疾病程度越严重，更容易导致胎儿宫内生长发育受限、新生儿窒息甚至胎死宫内等并发症[19，20]。

3ES-PE的治疗

3.1期待治疗的必要性和可行性ES-PE患者应积极治疗，而母胎状况无改善或病情进行性恶化的情况下，目前及时终止妊娠仍然是该病唯一迅速有效的治疗手段。然而，终止妊娠的时机与孕妇和围生儿的结局密切相关，终止妊娠时间越早，母体安全就越得到保障，但由于孕周过小，胎儿发育不成熟，会导致严重的新生儿致死、致残率[21]。研究显示，孕龄小于24周的ES-PE患者的围生儿预后差、成活率低等，期待治疗对改善其结局意义不大，但母体却随时面临终末器官发生严重并发症的威胁。董海玲等[22]通过对ES-PE的临床效果观察研究表明，期待治疗可以延长孕周，增加胎儿体重，提高新生儿的成活率，改善妊娠结局。因此，在密切监测孕妇血压、头晕头痛等自觉症状、心肺功能、各项生化指标及胎儿宫内情况等前提下，适当延长孕周，增加胎儿体重，提高围产儿的生存率，选择恰当的终止妊娠时机在治疗ES-PE中显得尤为重要。

3.2期待治疗的方法目前对ES-PE在治疗方式和治疗时机的选择上尚无统一标准[23]。杨孜等人[24]认为，无论蛋白尿定量的多少，病情稳定及血压控制良好者均可采取保守性的期待治疗措施。主要予卧床休息(侧卧位为宜)，保证摄入足够的蛋白质与热量的同时，适度限制盐的摄入，间歇性吸氧，必要时予镇静助眠、解痉、降压，酌情扩容后适当利尿，抗凝改善微循环，促胎肺成熟等综合性治疗。

3.2.1硫酸镁解痉及控制子痫硫酸镁一直被公认是治疗ES-PE首选的解痉药物。镁离子主要经控制运动神经-肌肉接头释放乙酰胆碱，阻断神经信号传导，减少血管平滑肌痉挛，从而降低血压[25]。大量的联合研究[26]发现，应用硫酸镁对有早产风险的胎儿神经系统具有保护作用。根据病情需要决定使用硫酸镁的疗程，24小时应用硫酸镁总量为25～30 g。此外，为避免长期应用硫酸镁影响胎儿(婴儿)对钙的吸收及长骨的发育，用药期间需及时评估患者病情变化，病情稳定者可使用5～7天，停用后间歇性重复使用。若孕妇合并肾功能不全及心肌病等，硫酸镁应酌情减量，条件允许的医院，可根据监测血清镁离子的浓度调整用药。

3.2.2降压治疗降压治疗的目的主要是为了预防心脑血管意外和胎盘早剥等严重母胎并发症的发生。重度子痫前期患者收缩压≥160 mmHg和(或)舒张压≥110 mmHg时，应考虑进行降压治疗。对尚无合并器官功能损害者，理想的收缩压应控制在130～155 mmHg之间，舒张压控制在80～105 mmHg为宜；对已合并器官功能损害者，建议控制的目标收缩压/舒张压为：130～139/80～89 mmHg。口服降压药有：拉贝洛尔、硝苯地平或硝苯地平缓释片等；若口服降压药物治疗效果不理想，可更改为静脉降压治疗药物，如拉贝洛尔、酚妥拉明、硝酸甘油、乌拉地尔等。妊娠中晚期禁用血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂。许多学者研究发现，联合应用拉贝洛尔和硫酸镁降压更有效，减少尿蛋白含量及血小板消耗，改善胎盘循环，促进胎儿生长发育，尽量避免母婴并发症的发生，对改善妊娠结局具有重要的临床意义[27，28]。

3.2.3抗凝剂的使用随着科学的进步，近年研究发现，早发型子痫前期的发病机制与血液浓缩及高凝状态、纤溶系统功能紊乱等有关，因此抗凝治疗已成为产科医生的临床探索热点。2010年新的NICE指南已将孕12周开始预防性应用小剂量阿司匹林纳入妊娠期高血压疾病的诊疗常规中。美国妇产科医师协会(ACOG)2013版指南推荐，对于有早发子痫前期且有早产妊娠史(<34周)，或有多次子痫前期病史的妇女，推荐在早孕晚期开始每日服用小剂量阿司匹林(60～80 mg/d)。目前依据我国国情，尚缺乏研究资料[29]，因此，是否将高危人群每日服用小剂量阿司匹林纳入ES-PE预防指南需进一步大样本研究。

3.2.4促胎肺成熟治疗目前已公认糖皮质激素对<34周的早产胎儿具有促进胎肺发育成熟的作用。建议单疗程给药，不推荐反复、多疗程产前给药。用法:倍他米松12 mg，每24 h肌注1次，连续2天；地塞米松5 mg或6 mg，每12 h肌注，共4次。目前，对地塞米松、倍他米松的给药方式及促胎肺成熟治疗的优劣尚缺乏足够的循证医学资料[30]。

3.2.5扩容治疗因早发型子痫前期患者呈血液浓缩或血液高凝状态，为此可进行限制性补液适当扩容治疗，且产前补充蛋白是防止产时产后微循环改变致心衰、肺水肿发生的主要措施之一，但应用蛋白的同时注意配合利尿剂的使用[30]。

4终止妊娠的时机与方式

4.1终止妊娠的时机对ES-PE患者的治疗应遵循个体差异，结合母体实际情况、胎儿发育程度及当地医院的新生儿救治水平等，以尽量提高新生儿生存能力，改善妊娠结局为目的。期待治疗出现下列情况可以考虑终止妊娠:小于26周孕妇病情危重者建议尽快终止妊娠；26～28周患者根据母胎情况及当地母儿的诊治能力决定是否进行期待治疗；孕28～34周，病情稳定者可以期待治疗继续妊娠，若病情不稳定且经积极治疗仍进一步加重者，建议终止妊娠；>34周者可考虑终止妊娠[31]；已发生严重并发症，如血压不可控制、高血压脑病、脑血管意外、HELLP综合征、子痫、心衰、肺水肿、胎盘早剥等，需要稳定母体状况后尽快在24小时或48小时内终止妊娠，不考虑是否已完成促胎肺成熟治疗；若合并母体器官功能损害时，应根据母体器官受累的程度及并发症的紧迫性和胎儿宫内环境等选择终止妊娠的时机，如血小板减少、肝功能轻度损害、脐血流反向或胎儿生长受限等，在严密监护病情的情况下尽量争取促胎肺成熟后终止妊娠；已发生胎死宫内的患者尽量在病情稳定后终止妊娠；子痫患者控制病情后即可终止妊娠。

4.2终止妊娠的方式无产科剖宫产指征尤其是孕周小于30周者，原则上尽量选择阴道试产；胎儿宫内窘迫者，首选剖宫产终止妊娠，因剖宫产可避免阴道试产时宫缩压力所导致的胎儿缺氧和应激，有效降低了胎儿窘迫及新生儿窒息的发生率[32]。存在以下情况可考虑适当放宽手术指征：孕周<30周，未发生临产但病情危重者；孕周>32周估计短时间内无法结束阴道分娩且病情有可能进一步加重者；患者年龄较大或此次妊娠胎儿为珍贵儿，家属有剖宫产意愿等。

综上所述，ES-PE严重危及母体和胎儿的生命，有较高的发病率和病死率，一旦发现应尽早入院并进行规范化治疗，期待治疗期间应严格掌握指征，采取个体化原则，选择合适的时机终止妊娠，最大程度减少母婴损伤，改善母儿结局。

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(编辑：潘明志)

(收稿日期：2015-12-04修回日期：2016-01-28)

中图分类号：R714.24+4

文献标识码：A

DOI:10.3969/j.issn.1003-1383.2016.01.022

作者简介：何丽桥，女，主治医师，医学学士。E-mail: 26583861@qq.com▲通信作者：李妹燕。E-mail:limeiyan9696@sina.com

基金项目：广西百色市科学研究与技术开发计划项目(百科计150302)