卒中后疲劳的相关影响因素及发病机制研究进展

谢高生，翟志永，高旭萍，冯 娟，闫 荣



卒中后疲劳的相关影响因素及发病机制研究进展

谢高生，翟志永，高旭萍，冯 娟，闫 荣

【摘要】卒中后疲劳(PSF)是卒中患者常见的症状之一，其发病率高达30%以上，同时又被认为是卒中后患者康复的最大障碍之一。近年来研究表明，PSF的发生可能与性别、年龄、病变部位、抑郁、认知功能、睡眠障碍、卒中前疲劳和神经功能损害等因素有关。其发病机制可能与中枢性结构的破坏、神经递质的改变及行为与心理社会学因素有关。本文就PSF的相关影响因素及其发病机制进行综述，以期为PSF的防治提供依据。

疲劳是一种因缺乏躯体或精神上的能量而不愿从事日常活动或者过去渴望的一般性活动的主观感受[1]。而卒中后疲劳(post-stroke fatigue，PSF)作为脑卒中患者的常见症状之一，Ingles等[2]于1999年对PSF进行了首次系统的研究，并将其从心理情感的后遗症中区分出来进行单独评价。近年来研究表明PSF与卒中后患者的预后密切相关[3]，但目前国内外针对PSF的相关研究不多，对其影响因素及机制的研究尚存在争议，为此本文就PSF上述两方面的相关研究进展进行综述。

1PSF的影响因素

1.1年龄在PSF与年龄关系的研究中，有学者认为年龄越高的患者发生PSF的可能性越大[4]，也有学者认为年轻卒中患者较老年患者更易出现PSF[5]，不过更多的研究表明两者之间并无关系[6-7]。Lerdal等[8]将卒中患者以60岁和75岁为界值，将其划分成3个年龄段，得出PSF与年龄因素之间呈U形曲线关系，同时解释了年龄因素对PSF的影响有限。

1.2性别有研究报道，女性卒中患者较男性更易出现PSF[9-10]，但也有研究证实不同性别之间并无差异[6-7]。对于认为女性患者较男性发生PSF的概率更高，考虑可能与女性患者对疲劳的主观感受更敏感有关，需要更大样本的研究进一步证实。

1.3病变部位PSF与卒中部位的关系目前尚存在争议。有研究发现后循环缺血，尤其是基底核区卒中患者PSF发生率较高，认为与基底核的非运动环路受累有关[9]。Kutlubaev等[11]系统回顾了12项相关研究共1 613例脑卒中患者，其中7项研究结果未发现卒中部位与疲劳程度有关，另5项研究发现PSF与某些特定的梗死部位相关。上述研究中的一项小规模研究使用MRI或CT对患者的卒中部位进行评估，结果发现脑干梗死后疲劳的发生率最高，皮质下梗死患者次之，皮质梗死最低，提示PSF的发生与梗死部位有关[12]。Naess等[13]进行的一项针对50岁以下青年卒中患者的研究发现，PSF的发生对基底动脉区梗死特别敏感，而对大脑半球梗死的范围相对不敏感。一般认为基底核区与人的执行功能和注意力有关，脑干与人的意识及睡眠等自主神经系统调节有关，上述病变部位与疲劳的关系有待进一步证实。

1.4抑郁和焦虑抑郁和焦虑等精神心理因素与PSF密切相关。目前已有大量研究表明，抑郁是PSF的独立危险因素[6，14]。不过也有部分研究认为二者之间是相互独立的因素，因为无抑郁的患者可以出现PSF，同样，部分疲劳患者可无抑郁表现[13]。鉴于疲劳的表达受抑郁状态的影响，同时抑郁的评估中也往往包含疲劳等相关内容，推断抑郁可能主要影响患者精神上的疲劳而非躯体方面疲劳。焦虑与抑郁一样影响着患者的疲劳状态，Radman等[15]在未控制抑郁的影响条件下发现焦虑状态与PSF关系密切。而Harbison等[16]在控制抑郁因素的条件下得出了相同的结论。

1.5认知功能Van Zandvoort等[17]研究发现疲劳可以影响患者的认知功能。同时有一项研究对卒中患者进行认知功能的治疗，发现认知功能的改善有助于患者疲劳状态的缓解[18]。不过多数研究结果认为认知功能与PSF之间并无相关性[14，19]，Wu等[20]系统分析的10项有关PSF与认知功能的研究中，8项研究并未发现二者之间存在相关性，仅2项研究发现卒中后患者的疲劳状态与注意力缺陷等因素有关。因此认知功能损害与PSF之间是否相关有待进一步研究。

1.6睡眠障碍睡眠障碍包括睡眠形态改变、失眠及嗜睡等。目前多数研究结果证实伴有睡眠障碍的卒中患者更易出现PSF，如Barbour等[21]研究发现睡眠障碍是PSF的危险因素，Choi-Kwon等[22]研究也得出伴有睡眠障碍的卒中患者较无睡眠障碍的患者发生PSF的概率更高。同时由于改善睡眠将明显缓解患者的疲劳感，可以推断睡眠障碍是影响PSF的因素之一。

1.7卒中前疲劳(prestroke fatigue，PrSF)目前认为患者在卒中发病前感觉疲劳持续超过3个月可考虑为PrSF。随着PrSF的提出，越来越多的研究结果表明PrSF是PSF的重要影响因素[10，23]。Choi-Kwon等[22]报道了PrSF不仅与PSF密切相关，同时还可能是其最重要的影响因素，其作用甚至超过了抑郁和神经功能损害对PSF的影响。因此在进行PSF的相关研究中，应该对患者进行PrSF的评估，以控制该因素对试验结果可能造成的影响。

1.8神经功能损害一般认为神经功能损害，尤其是肢体功能障碍越严重，卒中患者出现PSF的概率越高。Choi-Kwon等[22]发现面瘫、肢体瘫等方面功能缺损与PSF的发生密切相关，同时该研究指出PSF的发生率有27%归因于神经缺损。而Winward等[24]对比NIHSS评分为0分的小卒中与短暂性脑缺血发作(TIA)患者的PSF发生率，令人意外的是无神经功能缺失的小卒中患者出现疲劳的概率比TIA患者还高，提示疲劳不仅仅由神经功能损害所致，还存在其他如中枢性等原因。

1.9其他影响因素有研究报道偏头痛、冠心病、糖尿病等慢性病史与PSF的发生率有关[25]。有关血液生化指标与PSF的研究较少，Wu等[7]发现血糖和同型半胱氨酸水平与PSF密切相关，而血脂和纤维蛋白原水平对PSF患者疲劳严重程度量表(FSS)评分无明显影响，Huijts等[26]发现维生素B12缺乏会增加腔隙性脑梗死患者PSF的发生率。部分研究表明功能锻炼或身体活动与PSF的关系密切，缺乏功能锻炼或久躺不动的患者较进行功能锻炼或身体活动的患者更易出现疲劳[27]，但也有研究认为二者之间并无相关[28]。

2PSF的发病机制

2.1病理生理学机制疲劳根据其定位可分为中枢性疲劳和周围性疲劳，有学者发现小卒中患者的疲劳发生率明显高于TIA患者，并且研究结果独立于神经功能损害等混杂因素，提示PSF是一种中枢性疲劳[24]。理论上来讲，PSF与基底神经节、网状结构和边缘系统的代谢改变或者结构破坏有关[29]。香港的一项研究显示基底核区急性梗死是PSF的独立危险因素[9]，而Staub等[12]研究突出PSF与脑干及丘脑的损害有关。考虑到纹状体-丘脑-额叶皮质下环路与多种情感和精神心理活动相关，上述结构的破坏与PSF的关系，仍需更多的大样本研究证实。疲劳在TIA和小卒中患者中也很常见，提示脑小血管病变，如脑白质疏松、脑微出血和脑萎缩可能与疲劳的发生有关。但目前有关脑小血管病变与PSF的研究较少，Kutlubaev等[11]进行的Meta分析共纳入17项研究4 746例患者，结果显示，PSF与脑白质疏松、脑萎缩和卒中亚型无关。吴春薇等[30]使用MRI对卒中患者进行检查，初步得出额叶萎缩和深部白质病变对PSF有一定的影响，不过该研究在进行Logistic多元回归分析时，患者的深部白质病变并未进入方程，额叶萎缩也仅仅位于显著性边缘。考虑到磁共振对小病变定量方法的局限性，因此需要更加精密的检查手段如功能磁共振(f-MRI)等来进行下一步的研究。

2.2生物学机制中枢性疲劳神经递质假说认为，在长时间的活动后，脑内单胺类神经递质，如5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素的合成与代谢将发生改变[31]，上述物质的改变将导致睡眠增加与驱动丧失，从而使人产生疲劳感，但在PSF的相关研究中尚未见报道。在慢性疲劳综合征的有关研究中发现，下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能异常可能参与其生物学机制[32]，有研究报道卒中后患者体内白介素(IL)-1、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、IL-6等生物学因子发生改变，其可以激活下丘脑-垂体-肾上腺素轴并减弱神经胶质细胞对谷氨酸的清除，从而导致疲劳[11]。Ormstad等[33]也发现PSF与细胞因子之间在卒中后12个月时具有相关性，但在18个月之后，这种相关性消失。McKechnie等[34]一项小规模研究在排除伴有PrSF和抑郁的患者后发现PSF与高水平C反应蛋白相关；Wu等[7，35]等发现血糖、血尿酸、血同型半胱氨酸等生物学指标在PSF患者中的水平更高，具体原因有待进一步研究。

2.3行为与心理社会学机制行为与心理社会学机制在慢性疲劳综合征中已有相关报道[36]，而在PSF的研究中发现不进行功能锻炼或久坐不动的患者更易出现疲劳感[27]，同时大量的研究表明抑郁和焦虑等精神心理活动与PSF的发生有关[14-15]。最近的一项研究表明，对PSF患者进行认知功能治疗和运动训练较单独认知功能治疗更能缓解患者的疲劳状态，提示适当的身体活动有助于减缓疲劳感[18]。疲劳作为一种主观感受，有研究显示PSF与患者的内控-外控倾向人格和抑郁状态有关[37]，同时随着时间的推移，PSF与抑郁状态关系持续存在，提示心理社会因素可造成患者出现持续的疲劳[33]。Wu等[38]系统回顾了35项有关心理社会因素与PSF关系的研究，认为PSF不仅受抑郁和焦虑情绪的影响，还与个人的自我控制能力及处事风格有关，比较而言，那些表现不自信或常常自责的患者更容易出现疲劳感。由此可见，行为与心理社会因素可影响卒中后患者的疲劳感，其在PSF中的作用不容忽视。

3小结与展望

PSF严重影响患者的康复与生存质量，其相关研究已日益受到人们的关注。目前的研究表明PSF可能与年龄、性别、病变部位、抑郁、认知功能、睡眠障碍、PrSF和神经功能损害等多种因素有关，其发病机制可能与中枢性结构的破坏、神经递质的改变及行为与心理社会学因素有关。尽管对PSF的影响因素仍存在争议，对其发病机制的研究尚不十分明确，但随着人们对其认识的深入和近年来影像学技术的发展，伴随着如弥散张量成像(DTI)、f-MRI和正电子发射断层扫描(PET)等先进影像技术的应用和普及，将为PSF的相关研究提供技术支持。而在生物学机制研究方面，需要寻找新的生物学标志，来进一步阐述PSF产生的内在机制。同时由于对PSF的认识不足，临床医生对卒中后患者的疲劳状态及心理方面改变没有足够重视，使得对伴有PSF患者的康复管理效果不佳，促使临床应该从医学、心理、社会等多角度、多层次去认识PSF，从而实现对PSF更全面深入的了解，为其防治提供理论依据。

作者贡献：谢高生、闫荣进行资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；翟志永、高旭萍进行资料收集；冯娟进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：贾萌萌)

·新进展·

【关键词】卒中后疲劳；影响因素分析；发病机制

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Research Progress of the Influencing Factors and Pathogenesis of Post-stroke FatigueXIEGao-sheng，ZHAIZhi-yong，GAOXu-ping，etal.DepartmentofNeurology，ShengjingHospitalofChinaMedicalUniversity，Shenyang110004，China

【Abstract】Post-stroke fatigue(PSF)is one of the common symptoms in stroke patients.Its incidence is up to more than 30%，and it is considered to be one of the biggest obstacles for the recovery for stroke patients.The new studies have showed that the occurrence of PSF may be related with gender，age，lesion location，depression，cognitive function，sleep disorder，prestroke fatigue，neurological disfunction and other factors.Its pathogenesis may be related with the destruction of central structure，changes in the neurotransmitter，behavioral and psychosocial factors.This article made a review of the related influencing factors and the pathogenesis of PSF，so as to provide references for the prevention and control of PSF.

【Key words】Post-stroke fatigue；Root cause analysis；Pathogenesis

收稿日期：(2015-07-28；修回日期：2015-11-15)

【中图分类号】R 442.9

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.02.025

通信作者：闫荣，110004辽宁省沈阳市，中国医科大学附属盛京医院神经内科；E-mail：ylld1@163.com

基金项目：作者单位：110004辽宁省沈阳市，中国医科大学附属盛京医院神经内科