神经环路的建立和调节与中枢神经系统疾病

卢　艺　徐仁伵

(南昌大学第一附属医院神经内科，江西　南昌　330006)

·综述·

神经环路的建立和调节与中枢神经系统疾病

卢艺徐仁伵

(南昌大学第一附属医院神经内科，江西南昌330006)

〔关键词〕神经环路；建立；调节；中枢神经系统疾病

神经环路是大脑中普遍存在的结构，是构成大脑神经系统的基本单元，在脑信息传递和处理的过程中发挥着非常重要作用。脑内各种不同性质和功能的神经元通过各种形式的复杂连接，在不同水平构成神经环路和神经网络，其活动形式多样，具体包括串联、并联、前馈、反馈、正反馈及负反馈等。很多学者研究发现，部分疾病的发病机制及其发展与神经环路的建立与调节有着密切的关系，从神经环路水平对疾病进行研究对于很多疾病的发病机制、诊断及治疗具有重要作用。本文就神经环路的建立和调节与中枢神经系统疾病的关系作一综述。

1神经环路的建立与调节

1.1神经环路的建立神经环路的建立依赖于精确的神经元群之间的连接。神经环路的建立包括轴突、树突以及突触三个方面，神经环路可塑性亦涉及突触可塑性、树突可塑性、轴突可塑性以及神经细胞自身可塑性等，其中突触可塑性是核心。长时程突触可塑性一直被认为和大脑的学习、记忆功能有密切关系。

1.2神经环路的调节

1.2.1N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体NMDA受体主要定位于突触后致密区(PSD)，通过与由突触脚手架蛋白和连接蛋白等大分子信号分子组成的复合体相连接，从而与激酶、磷酸酶、其他下游信号蛋白以及代谢性谷氨酸受体(mGluR)等结合，能计算和整合接收的大量信号，并依据刺激的方式做出相应的反应，使神经环路突触的结构和功能发生相应变化，即形成神经环路的突触可塑性，参与神经环路突触可塑性及递质释放的调节〔1〕。NMDA受体主要调节缓慢的兴奋传递，它介导的神经环路突触重构由Ca2+内流启动，对Ca2+具有高通透性。NMDA受体与谷氨酸结合，将突触前电信号转变成突触后神经元内的Ca2+信号，内流Ca2+与结合在NMDA受体通道上的钙调蛋白(CaM)相结合(Ca2+/CaM)，并与钙调蛋白激酶(CaMK)Ⅱ形成复合物并使之激活。CaMKⅡ迁移到PSD与NR2B结合，导致受体通道的电导增加，增加神经环路的传导效率。另一方面，胞内信号激酶的激活通过改变基因表达，影响生长因子、骨架蛋白、黏附分子和其他参与突触构建的蛋白，可实现对神经环路突触可塑性的调节。因而NMDA 受体在中枢神经系统的神经环路突触传递和突触可塑性调节中起着重要作用〔1,2〕。

1.2.2α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(AMPA)受体AMPA受体是介导哺乳动物大脑中神经环路快兴奋性突触传递的最主要的离子型mGluR，由四个不同基因GluR 1-4所编码的高度同源的亚基所组成，这些亚基的C-末端结构域对突触的通道门控、转运和稳定性以及神经环路的调节起着至关重要的作用〔3〕。AMPA受体的生命周期包括生物合成、跨膜转运以及突触靶向性降解三个过程，其中跨膜转运对神经环路的建立与调节意义更为重要。突触间AMPA 受体的转运是高度动态的，受与AMPA 受体相互作用的蛋白质以及发生在细胞质梭基末端的各种翻译后修饰所调节，是神经环路突触传递过程中与活性诱导改变相关联的一种主要机制，与神经环路突触后膜的动态表达以及长时程增强电位(LTP)、长时程抑制电位(LTD)的诱发和维持有关，含不同亚基的AMPA受体在突触间的迁入和迁出也与神经环路突触双向可塑性相。有研究认为AMPA 受体在β-淀粉样蛋白作用下发生过度胞吞和裂解，导致AMPA 受体在突触后膜缺失，可致神经环路突触损伤和功能障碍〔3〕。

1.2.3GABA在动物体内，GABA几乎只存在于神经组织中，为哺乳动物中枢神经系统一种主要的抑制性神经递质。Pontes等〔4〕研究表明，GABA通过离子型A受体和代谢性B受体，对神经干细胞、神经前体细胞、成神经细胞形成正性刺激，从而对成年哺乳动物的神经通路的形成进行调节。在神经发生的早期GABA以一种自分泌或者旁分泌的方式作用于GABA受体，表现为兴奋作用，这种兴奋对成年动物神经环路建立中的神经发生起重要调节作用，随着神经元的成熟，GABA的兴奋作用逐渐被抑制作用取代〔5〕。

1.2.4Rho GTP激酶与Rho酶在哺乳动物中，Rho GTP 酶超家族由至少14个亚族组成，主要包括Rho(A、B和C)，Rac(1 和2)，Cdc42等。Rho激酶(ROCK)是Rho 下游最具有特征性的效应器之一〔6〕，其不仅能与RhoA 结合，也能与Rho蛋白家族的其他蛋白如RhoB、RhoC 等结合。 Rho激酶属于丝/苏氨酸蛋白激酶，其与RhoA 结合产生的结果主要是调节细胞骨架的重新分布，形态形成，细胞生长、运动、黏附以及基因的表达等〔7～9〕。

ROCK主要分为ROCK I(ROCKβ)和ROCK Ⅱ(ROCKα)两种，后者主要存在于中枢神经系统，如海马锥体神经元、大脑皮质、小脑浦肯野细胞等〔8〕，可调整神经元细胞骨架成分如肌球蛋白的运动，其活性受细胞外信号和某些胞质蛋白的调节〔9〕，细胞外的激动剂如去甲肾上腺素等作用于G-蛋白耦联受体后，一方面使胞质内的钙离子升高，通过钙依赖途径促进肌球蛋白轻链(MLC)磷酸化实现骨架蛋白的收缩；另一方面，G-蛋白耦联受体可将Rho蛋白(主要是Rho A)活化成Rho-GTP，后者与ROCK的Rho蛋白结合域结合，使ROCK的催化活性中心暴露激活ROCK，同时定向转位与MLC靠近。其次，ROCK的激活本身可以将MLC磷酸化从而使肌丝收缩，同时也能将肌球蛋白轻链磷酸酶(MLCP)磷酸化，从而使MLCP失活，阻止了磷酸化的MLC脱磷酸失活，间接促进MLC磷酸化而促进肌丝收缩。而神经元肌动蛋白细胞骨架是细胞内微丝、微管和神经丝组成的网状结构，它对神经元形态的分化起着调节。

神经元内Rho GTP酶是决定轴突、树突生长及相互构成联系的重要信号蛋白，其决定着神经元生长锥的形态和导向，可以调节生长锥的前行、后退与转向等，从而实现神经突起的生长、选择靶位及相互之间构成联系，生成突触，形成神经环路，对神经发育和重塑发挥作用。Rho GTP酶也是调节肌动蛋白动力的重要信号蛋白，其信号途径的任何缺失和突变都可改变肌动蛋白的状态，导致神经元对环境变化的反应丧失，神经元间联系减少。在神经元形态发生的过程中，Cdc42、Rac1和RhoA的表达还与神经元树突及其分支的数量相关。Nakayama等〔10〕发现，在大鼠锥体细胞中激活Rac1可增加树突棘的数量，反之减少棘密度。RhoA激活可减少棘密度和棘长度。Threadgill等〔11〕报道，激活Rac1、Cdc42或抑制RhoA可增加大鼠皮层神经元树突数量，并使锥体细胞向非锥体细胞转换，与皮质神经元形态重塑关系密切。研究发现Rho GTP酶也与活性依赖的突触重排相关，根据突触电活动等信息调节神经元棘的形状和功能〔11〕。由上诉可知，Rho激酶与Rho GTP酶对神经环路的建立和调节起着一定的作用。

1.2.5富亮氨酸重复序列(LRR)蛋白LRR通常由20～29个氨基酸残基组成，因富含疏水性的亮氨酸而得名〔12〕，有LRR的蛋白质简称LRR 蛋白。不同的LRR蛋白在不同的细胞类型中表达，并与主要的突触前蛋白和突触后蛋白发生相对于神经元群之间的精确连接，这些蛋白质相互作用使得LRR蛋白可以在突触的形成和分化、通路特异性突触发育和突触可塑性等过程中对突触前和突触后的元素进行协调整合。实验证明神经系统中胞外LRR的细胞表面蛋白对兴奋性和抑制性的突触起着重要调节作用〔13〕，其对突触的功能及可塑性具有调控作用，其中尤以跨膜转运的LRR神经元蛋白(LRRTMs)作用明显。LRRTMs是I型跨膜转运蛋白，其羧基端有突触后膜致密蛋白(PSD95)，在脑中有大量重复表达〔14〕。神经系统中的LRR跨膜蛋白主要包含LRRs及其两侧的LRRCT(C-terminal)和LRRNT(N-terminal)结构及Ig-C2样结构域和(或)FN-Ⅲ样结构域等，而其中FN-Ⅲ样结构域为2个相似的多肽链组成的二聚体，其功能主要是涉及细胞的黏附、生长、迁移和分化〔15〕。LRR 跨膜蛋白的细胞内结构含有多种蛋白质作用位点，如神经突触蛋白-1(NGL-1)的盘状同源区域(PDZ)结合区〔16〕以及LRIG-1 的蛋白激酶c 磷酸化位点〔17〕等，其中NGLs 主要分布于神经细胞的突触后膜，通过LRRs 结构分别与突触前膜的netrin-G1、netrin-G2 和LAR 蛋白结合，从而形成跨神经环路突触连接〔18〕。而netrin-G1-NGL-1、netrin-G2-NGL-2、LAR-NGL-3 等能够诱导神经细胞内PSD-95、GKAP、Shank 等蛋白质的聚集，促进神经环路突触后膜的形成。同时，LAR-NGL-3 可以诱导突触前结构蛋白的聚集，从而促进突触前膜的形成〔19〕，其主要通过与PSD-95 蛋白相互作用促进突触后膜的形成，并在轴突接触到其他细胞形成突触连接的过程中指导突触前膜的形成。此外，LRRTM 还可以通过调控囊泡膜谷氨酸转运体VGLUT-1的分布，控制突触小泡的转运，从而影响神经递质的释放以对神经环路进行调节〔20〕。另一方面，NGL-1多分布于树突的远体端，NGL-2 多分布于树突的近体端，其可以通过募集不同的神经细胞内蛋白质从而决定树突膜局部片段的塑形〔18〕。研究认为，LRR 跨膜蛋白主要作为配体结合蛋白与FLRT-1结合在非受体型酪氨酸激酶(SFK)介导下磷酸化，通过调节与成纤维生长因子(FGF)受体相关的信号通路，参与神经突起生长的调控，或与某些神经营养因子结合促进轴突神经束及髓鞘的形成，从而参与神经环路神经突起的生长发育〔21〕。由此可知，LRR 跨膜蛋白的跨突触黏附在突触形成和分化过程中起到至关重要的作用。

1.2.6CaMKⅡ是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在外周和中枢神经元的细胞器内都有分布，大脑中大约1%～2%的蛋白是CaMK Ⅱ，突触后致密区全部蛋白中有2%为CaMK Ⅱ，主要包括α和β两个亚型〔22〕，每一种亚型都包括氨基末端催化结构域(约为260 个氨基酸)和调节结构域(约为40 个氨基酸)。大部分研究认为CaMK Ⅱ主要通过加强mGluR的功能以增强谷氨酸能型突触的功能，CaMK Ⅱ可以与mGluR相互作用，改变受体磷酸化水平，参与受体的数量和功能以及突触传导活动的调节〔23〕。谷氨酸NMDA受体是CaMK Ⅱ的直接底物，有证据表明CaMK Ⅱ可直接与NMDA受体胞内C末端相互结合，从而催化一特定丝氨酸(S1303)的磷酸化，从而对突触进行调节〔24〕。CaMK Ⅱ也可加强谷氨酸AMPA受体的磷酸化，通过磷酸化AMPA受体C末端特定的丝氨酸(S831)，增强AMPA受体的功能〔25〕。此外，CaMKⅡ还可与代谢型mGluR1亚型的胞内C末端结合，促进一特定苏氨酸(T871)的磷酸化，从而促进受体兴奋后脱敏。CaMK Ⅱ在正常状态下与mGluR5受体结合以储存于突触内，刺激mGluR5受体时，CaMK Ⅱ与mGluR5受体分离，转运至NMDA受体，从而介导mGluR5信号对NMDA受体的增强作用。而NMDA受体、AMPA受体以及GABA等皆对神经环路的建立与调节有着非常重要的作用。近来研究则普遍认为，一方面激酶的结构对其功能起着调节，另一方面全酶同时进行的多种蛋白-蛋白相互作用对突触的形态、结构、功能也起着调控作用〔26〕。CaMK Ⅱ能被钙/CaM复合物所调节〔27〕，在Ca2+敏感的信号通路中起主导作用，是外界刺激引起神经可塑性改变的基础。Ca2+通过质膜上的配体和电压门控Ca2+通道内流以及内质网Ca2+库的释放，从而使胞内Ca2+相关信号转导通路尤其是CaMK Ⅱ参与的细胞信号转导通路被激活。胞内Ca2+浓度的增加可激活CaM，从而引发CaMKII 磷酸化激活，Ca2+/CaM 与CaMKⅡ亚单位在突触后致密区相结合，使其作用底物发生磷酸化反应，同时促进CaMKⅡ分子内第286 位苏氨酸的自磷酸化，导致Ca2+/CaM的解离速率下降并阻止该酶在CaM解离后的失活，刺激神经元，从而导致突触有效性的增加，产生LTP。然而，若抑制CaMKII 的活性或CaMK Ⅱ亚单位的遗传缺失，LTP中上述反应的发生也会抑制。近来亦有研究认为CaMK Ⅱ对谷氨酸能型突触的LTD以及抑制性突触的功能起着调节〔28〕。

1.2.7其他因素的调节随着神经环路研究的深入，已证明表观遗传因素介导的基因表达调控对神经环路的可塑性具有一定的调节作用，此外神经元电活动、分泌性因子等对树突形成与修剪及突触功能也具有不同程度的调节作用。

2神经环路异常与疾病

2.1抑郁症与神经环路异常抑郁症是一种常见的精神疾病，据2009年的统计分析，中国人群中重症抑郁症的患病率已高达6%〔29〕。情绪调节神经环路的功能异常将导致情绪疾病的产生，抑郁症发病机制与神经环路的异常相关，其中主要为情绪调节神经环路的异常。情绪调节的神经环路涉及背侧-腹侧前额叶、前额叶-杏仁核以及皮层-边缘系统之间的相互作用，其中杏仁核是情绪记忆的关键部位，其外侧核为情绪环路建立的中心部位，情绪记忆的编码、存储与提取均受到杏仁核与各相关大脑区域的共同影响〔30〕。研究发现，抑郁症患者常表现皮层和边缘系统异常功能耦联〔31〕，其治疗前后及与健康对照组相比较，抑郁症患者的右侧前额叶皮质、右侧扣带白质前部纤维整合性异常，丘脑、下丘脑、海马和岛叶等大脑区域情绪处理功能异常增强〔32〕。2010年，Aron Beck在修订1976年的抑郁症认知图式理论时，提出了抑郁发生的神经认知理论，该理论认为，抑郁症认知功能的改变(负性认知图式激活)，可能来源于大脑相关脑区(dlPFc、vmPFC、杏仁核、海马等)或者神经环路的功能异常〔33〕。有学者研究发现，抑郁症患者海马、尾状核和壳核的体积减小，海马CA3区树突数目与长度减少和顶树突萎缩，前额叶体积及细胞体积减少，存在部分胶质细胞的消亡，功能上双侧活动降低且各区存在差异，左侧减弱明显〔34〕。

这些与抑郁症相关的神经环路受到5-羟色胺转运体(5-HTT)、NMDA受体、儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)、色氨酸羟化酶2等基因变异以及不同基因多态之间交互作用的影响〔35〕。杏仁核是情绪加工的核心区域，该区域5-HT密集，有学者研究证明，5-HTT LPR遗传差异不仅能使5-HT能系统受到影响，还将导致其作用目标如前额叶与杏仁核连接等结构和功能出现异常，而这些神经环路的变化将直接影响个体对负性情绪的调节。越来越多的研究显示抑郁症的发病机制可能与谷氨酸循环障碍有关〔36〕。研究表明眶额叶谷氨酸增加可诱发抑郁症，患者的外周血谷氨酸水平显著增高，且血浆谷氨酸水平和抑郁症状的严重度正相关〔37〕。病理情况下，突触间过多的谷氨酸从突触间隙“ 外溢” 后与突触外的NMDA受体相结合，抑制神经细胞的重塑〔38〕。

2.2药物成瘾与神经环路的异常药物成瘾是由成瘾性药物与大脑奖赏系统发生相互作用后产生的慢性复发性脑病，其发病机制与其复杂的神经调节有着非常重要的关系。成瘾性药物可以通过多个大脑区域、多种受体系统、多个神经环路长时程地作用于神经突触，通过分子水平改变LTP和LTD引发，引起突触传递的LTD和LTP等变化，造成其结构可塑性的长时程改变，并干扰与其相关的正常适应能力，导致突触结构和功能可塑性变化，影响突触传递效能〔39〕，从而导致患者行为和认知的缺陷，发生药物成瘾。过去由于无法控制和最终确定成瘾行为下的神经环路的组成，使得对成瘾更为精确的理解和研究受到了限制。近年来，光遗传学技术的发展对药物成瘾的研究有很大的促进作用，提供了一种方法来精确地确定神经环路功能和行为之间的关系〔40〕。研究发现，药物成瘾导致的突触可塑性变化主要发生在正常参与学习记忆的部分脑区，其神经环路改变区域主要为伏隔核(NAc)、腹侧被盖区(VTA)，额叶皮层(frontal cotex)、海马CA1脑区等，其中VTA是一个含有大量行为表达和成瘾动机行为有关的神经元的异构的大脑结构，NAc与VTA中神经活动及药物诱导的LTP与药物成瘾的形成尤为相关，在药物成瘾奖赏通路中起关键作用，与兴奋性传递可塑性变化有关〔41〕。

参与成瘾相关的受体调节系统众多，尤其NMDA受体对药物成瘾神经突触可塑性作用很大，其具有谷氨酸、甘氨酸、多胺类等多种配体的结合位点，在药物成瘾神经可塑性上具有调节。实验发现，在VTA内注入NMDAR或APMAR拮抗剂，可阻断条件性位置偏爱(CPP)的形成和成瘾物质敏化〔42〕，此外，成瘾性药物可引起VTA等区域内DA能神经元的兴奋性突触传递可塑性，在一定程度上可能促成药物相关线索奖赏刺激的产生〔41〕。选择性去除DA神经元NR1可导致NMDAR调节的兴奋性突触后电流(EPSCs)及可卡因诱导的突触可塑性缺失，但其行为敏化和CPP无明显改变〔43〕。另有学者研究认为，GluR1基因突变的小鼠不表达VTA区可卡因或应激诱导的LTP及CPP，而反复暴露于可卡因、吗啡、酒精可致GluR1蛋白的增加〔42〕，而GluR2缺失的AMPAR可能介导了可卡因渴求及复吸行为。成瘾药物同样能影响谷氨酸受体系统，通过影响钙离子内流的调控，改变基因表达，影响生长因子、骨架蛋白、黏附蛋白及其他参与突触构建的蛋白，从而实现对突触可塑性的调节。其亦对阿片受体系统、孤啡肽、尼古丁、乙酰胆碱受体产生影响，从而调节突触传递及突触可塑性，使大脑奖赏系统兴奋，发生药物成瘾〔44〕。

2.3癫痫与神经环路异常癫痫的异常放电与大脑神经元之间异常突触联系和病理性神经环路的建立而导致的兴奋性增强有关，这些异常突触联系和病理性神经环路也是突触可塑性的表现。LTP、核转录因子(NF-κB)基因调控蛋白、苔藓纤维出芽(MFS)、神经肽Y(NPY)、神经细胞黏附分子(NCAM)以及mGluR等多种因素均参与癫痫的发生发展和神经元突触的可塑性过程，有学者设计了药物诱导的短暂癫痫发作的动物模型并研究了海马CA3区和CA1区锥体细胞间的突触传导，认为短暂的癫痫发作可诱导大鼠海马锥体细胞的谷氨酸能突触产生LTP，使突触间联系发生持久性的重构〔45〕。颞叶前内基底部痫灶为主引起的钩回发作称之为颞叶癫痫，是局限性癫痫的代表。海马苔藓纤维出芽(MFS)是颞叶癫痫的重要病理改变，多项研究表明，MFS癫痫发作时存在emaphorins〔46〕、ephrins〔47〕等的表达，emaphorins及ephrins为轴突导向分子，可与相应的膜受体结合，引起膜内信号转导和细胞骨架重排，从而使轴突向正确的方向延伸。轴突导向机制异常将影响轴突的正常生长方向，最终导致突触可塑性改变，形成异常神经网络导致MFS。有学者研究颞叶癫痫动物模型发现MFS参与齿状回新的兴奋性环路的形成，在颞叶癫痫动物模型〔48〕中发现，齿状回细胞在缺失的门区中间神经元细胞间生成网络化的突触联系环路，通过降低颗粒细胞同步化的阈值而介导兴奋的反复发作，这说明MFS与慢性癫痫反复的自发性发作相关，可增强癫痫的反复发作，是慢性癫痫反复自发性发作的重要原因。亦有研究发现ERKMAP激酶级联反应活化后能增强NMDA受体的活性，从而导致癫痫发作，认为NMDA受体活性的调节紊乱是癫痫等发育中神经元疾病的基础〔49〕。此外，Perry 等〔50〕还发现在癫痫病人癫痫灶中GABA 水平减低，证明GABA含量降低与癫痫之间存在一定的关系。

2.4精神分裂症与神经环路异常精神分裂症是一种慢性的、功能逐渐丧失的精神障碍，人群患病风险为1%〔51〕。精神分裂症的临床症状复杂多样，可涉及感知觉、思维、情感、意志行为及认知功能等方面，其病因是多种易感基因与环境因素共同相互作用，从而导致神经元及其所构成的神经环路可塑性逐渐发生改变，神经递质和神经环路功能失调。精神分裂症患者大脑结构发生了变化，大量相关影像学研究认为精神分裂症患者的脑室扩大，脑体积减小，额叶整体体积有轻度减小，为正常对照的98%〔52〕。额叶是参与人类高级精神活动的重要结构。有神经病理学研究认为精神分裂症患者大脑主要受损部位在前额叶，是由于青春期后期或成年期早期因突触或轴突的过度修饰所致〔53〕。目前关于精神分裂症病因以及发病机制主要有3个假说：DA假说、失联假说以及神经发育障碍假说。精神分裂症的早期神经生物学理论主要认为其机制为DA分泌过多，环境与遗传相互作用，使突触前纹状体DA功能亢进从而引发精神分裂症〔54〕。而近年来的研究则更倾向于DA更精细的作用及其他神经递质如GABA和谷氨酸的重要性。人的基因学研究表明，由于神经递质如DA、5-HT或乙酰胆碱对NMDAR的异常调节，使得介导突触可塑性的NMDA GluR的功能减退，该观点即为失连接假说〔55〕，其认为NMDA受体的功能异常是精神分裂症的核心病理。此外，Slitrks蛋白可通过受体蛋白磷酸酶对兴奋性或抑制性突触的形成和分化进行调节〔20〕，神经生长因子G配体可调控特定的神经元的形成和分化〔56〕，其功能障碍可能导致神经环路形成及分化以及功能的异常，从而导致神经精神障碍〔57〕。髓鞘形成是神经发育的一个重要的过程，尸检发现，精神分裂症患者皮层髓鞘碱性蛋白表达减少，以及突触修饰被抑制，这可能是导致精神分裂症患者认知功能减退的原因〔58〕。另有研究认为，成年精神分裂症患者并不是大脑神经元数目的减少，而是神经网络减少而致〔59〕。三种假说都说明大脑中神经递质与神经环路的异常与精神分裂症发病机制密切相关。2.5神经厌食症与神经环路的异常神经厌食症也称精神性厌食症，多发生于青少年期(约85%发病于13～20岁)，具有性别特异性，女性的患病率较男性高约10倍，患病期可长达几个月至数年不等。其具体行为模式主要表现为焦虑、抑郁、强迫观念及迷惘症状如至善主义和兴趣缺失等。研究认为神经厌食症患者这些异常行为主要与边缘系统神经环路以及认知神经环路的异常相关。腹侧或称边缘环路包括杏仁核、岛叶、腹侧纹状体和前扣带回皮质(ACC)的腹侧区域和眶额皮质(OFC)，其对识别情绪刺激有重要的作用，可对食物刺激作出有效反应。背侧神经环路也与神经厌食症相关，包括海马、ACC的背侧区域、背外侧额前皮质(DLPFC)、顶部皮质和其他区域〔60〕。此外，下丘脑是调控食欲的中枢，下丘脑外侧区是摄食中枢，下丘脑腹内侧区是饱食中枢，两个中枢通过神经通路的联系共同调控人的食欲引起摄食或停食的行为。弓状核在此有着极为重要的作用，它可能接受来自神经体液的刺激参与摄食调控，在弓状核中有两种神经元产生作用：抑制食欲的前黑皮素神经元(POMC)和促进食欲的神经肽Y 和豚鼠相关肽共表达神经元，这两个神经元都投射到下丘脑神经核参与摄食和能量代谢的调控。前岛在神经厌食症患者的内在感受中发挥了调节〔61〕，有学者认为内在感受的改变是神经厌食症的根本因素和增强因素，许多厌食症症状，如扭曲的身体意象，缺少对营养不良的认知(如对饥饿缺少适当的反应)，都与内在感受的障碍有关，大部分食物相关信号或饱腹感信号是在岛叶进行整合，因此前岛功能异常与神经厌食症相关〔62〕。健康人群食物相关的刺激时可形成上行的内在感受传入信号集中到前岛，前岛对这些信号进行状态相关的正面的或负面的评估，食物相关信号及饱腹感相关信号(在岛叶整合)的预测信号自顶向下(皮层的)的放大可以触发回避食物的行为。神经厌食症患者的自顶向下的神经环路异常，从而出现调节过度，导致患者出现高预测反应、行为强度和过度担忧未来事件，对食物的直接的奖赏信号(减少饥饿)衰减，从而导致神经厌食症的发生。

2.6帕金森病(PD)与神经环路异常PD与纹状体-黑质等神经环路的异常相关，是一种与年龄相关的进行性神经系统退行性疾病，主要源于中脑黑质致密部(SNpc)DA神经元退行性变导致的神经元死亡，是一种黑质纹状体系统DA神经功能受损所致DA 与乙酰胆碱(Ach)平衡失调的一种慢性疾病，以运动迟缓、静止性震颤和强直为主要特征。遗传因素、环境因素、兴奋性毒性、氧化应激、免疫学异常、神经生长因子缺乏等诸多因素相互作用使PD患者黑质纹状体系统神经环路发生改变，其病理改变主要包括中脑黑质DA 能神经元缺失、残存的神经元变性以及胞质内出现特征包涵体(Lewy 小体)。DA为纹状体内的抑制性递质，Ach为兴奋性递质，生理情况下，纹状体神经元的活动是由黑质DA 能神经元的抑制作用及大脑皮层Glu 能神经元的兴奋作用相互制约协调，正常时两者处于动态平衡状态。PD患者由于黑质的DA神经元变性、脱落、缺失及黑质-纹状体系统神经通路的神经纤维变性，造成Glu能神经元的兴奋性活动增强导致DA显著减少，而Ach含量却无明显变化，DA的抑制作用降低，Ach的兴奋作用相对增强，两者动态平衡受到破坏，从而出现PD的症状。PD患者黑质纹状体神经环路异常与小胶质细胞的异常激活相关〔63〕。当环境因素选择性作用于黑质纹状体，小胶质细胞被激活、增殖，产生自由基、超氧化物阴离子、一氧化氮、肿瘤坏死因子α、白细胞介素(IL)-1β、前列腺素E2、神经生长因子等多种物质，导致黑质多巴胺能神经元变性、坏死。如：前列腺素E可通过抑制星形胶质细胞再摄取谷氨酸，从而增强谷氨酸能神经元的传递，导致细胞外谷氨酸浓度增高，过度刺激其受体，对中枢神经系统起着明显的兴奋毒作用，导致DA能神经元死亡。同时，小胶质细胞可通过IL-12 P40诱导NF-κB的活化，从而诱导多种细胞因子、黏附分子、趋化因子、免疫识别受体、炎性蛋白酶等，产生多个级联瀑布放大效应，造成多巴胺能神经元死亡〔64〕。

2.7其他疾病与神经环路异常除上诉疾病外，有学者〔65〕研究认为，智力落后性疾病的一个共同特点是患者神经元突起数目改变和形态异常，表现为脑组织树突、树突棘异常，表现为树突分支、树突棘数量减少或形成细长、扭曲树突等。这表明神经环路的建立及调节与智力发育密切相关，Rho GTP酶信号通路异常所引起的神经网络形成可能是智力落后的机制之一。此外，通过建立动物模型发现，在截肢后很短时间内脑内就发生了神经环路的重建，幻肢痛很可能就是脑内的这种神经变化所致，幻肢痛与神经环路的重建有关。

3结语

近年来，大量实验和临床研究证实，神经环路的建立和调节涉及多种因素，各种因素之间既各自独立又相互作用。神经环路的建立和调节在各种疾病发病机制中的作用远未能精确阐明，有待更加深入的研究。

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〔2015-08-20修回〕

(编辑袁左鸣)

基金项目：国家自然科学基金资助项目(No.30560042，81160161)

通讯作者：徐仁伵(1969-)，男，教授，主任医师，博士生导师，主要从事肌萎缩侧索硬化和帕金森病的发病机制和防治研究。

〔中图分类号〕R745.1

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)10-2524-06；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.10.104

第一作者：卢艺(1990-)，女，硕士，主要从事肌萎缩侧索硬化的防治研究。