质子泵抑制剂与骨代谢关系的研究进展

张 伟,刘 彦,姜春燕



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质子泵抑制剂与骨代谢关系的研究进展

张 伟,刘 彦,姜春燕

100050北京市，首都医科大学附属北京友谊医院医疗保健中心

【摘要】质子泵抑制剂(PPI)被广泛应用于治疗胃食管反流病和消化性溃疡等酸相关性疾病，但有研究报道长期口服PPI可能会导致骨折风险增加。本文回顾了PPI与钙吸收、骨密度、骨折的关系，同时简述了其可能的发病机制。现有证据表明服用PPI与骨折风险增加具有一定的相关性，但关联性不强；PPI导致骨折风险增加的机制尚未明确。所以，在临床实践过程中，需严格把握PPI治疗的适应证、疗程，尽量避免长期大量服用PPI，尤其是骨折风险较高的患者。

【关键词】骨质疏松；骨折；质子泵抑制剂；骨代谢；综述

张伟,刘彦,姜春燕.质子泵抑制剂与骨代谢关系的研究进展[J].中国全科医学，2016，19(20)：2371-2374.[www.chinagp.net]

ZHANG W，LIU Y，JIANG C Y.Research progress of association between proton pump inhibitors and bone metabolism[J].Chinese General Practice，2016，19(20)：2371-2374.

质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPI)是一种H+-K+-ATP酶的强效抑制剂，因其具有抑酸作用强、特异性高、持续时间长、安全性高等特点，近二十余年来被广泛应用于治疗酸相关性疾病，包括胃食管反流病、消化性溃疡、佐林格-埃利森综合征等[1]。很多患者包括老年患者长期口服PPI以控制症状。但是，和其他药物一样，PPI也有潜在的不良反应。据文献报道，长期服用PPI可能导致呼吸道、胃肠道感染风险增加、维生素和矿物质吸收减少、急性间质性肾炎、骨折风险增加、因药物相互作用(抑制肝脏CYP450酶)导致同服氯吡格雷患者心脑血管事件的风险增加等[1]。2011年，美国食品药品监督管理局(FDA)发布建议：大剂量和/或长期服用PPI可能会导致骨折风险增加[2]。本文将从PPI与骨代谢的关系及其引起骨折的机制进行综述。

1PPI与钙吸收的关系

目前有很多研究评价了PPI对钙吸收的影响，部分研究结果提示PPI可抑制钙吸收。1995年，GRAZIANI等[3]进行的一项交叉安慰剂对照研究中，对8例平均年龄38岁(36～52岁)的健康男性试验者予奥美拉唑(20 mg,1次/8 h)治疗3 d(奥美拉唑组)，于第3天进食1 g钙，测定24 h尿钙水平和试验餐后的血钙水平。结果显示，安慰剂组血钙水平增加(6.1±1.0)%，而奥美拉唑组血钙水平降低(4.2±0.7)%(P<0.01)；奥美拉唑组24 h尿钙水平为(238±15)mg，明显低于安慰剂组的(360±21)mg(P<0.000 1)。1998年，HARDY等[4]开展了一项开放交叉研究，纳入16例平均年龄61岁的慢性稳定透析患者，摄入碳酸钙(9.4±4.0)g/d，研究周期为4个月，前2个月未口服奥美拉唑，而后2个月口服奥美拉唑20 mg，1次/d，每周第1次透析前测定血钙水平。结果显示，血钙水平由口服奥美拉唑前的(2.41±0.18) mmol/L降至(2.36±0.16) mmol/L(P=0.04)。2002年，GRAZIANI等[5]对30例平均年龄57岁的规律血液透析患者进行的一项交叉试验中，奥美拉唑治疗(20 mg,1次/8 h)3 d，于第3天予1 g钙，测定餐后血钙水平。结果显示，与治疗前比较，餐后血钙水平明显降低，血钙水平高峰延迟。2005年，O′CONNELL等[6]开展的一项随机双盲安慰剂对照交叉临床试验中，18例平均年龄为76岁的健康女性完成了试验，奥美拉唑组停止补钙7 d后，口服奥美拉唑20 mg，1次/d，共7 d，同时服用含有400 U维生素D的多种维生素及2个45钙-标记的碳酸钙胶囊(总共500 mg元素钙)。结果显示，奥美拉唑组的钙吸收分数明显低于对照组(3.5% 与9.1%，P=0.003)。

但是，也有研究提示PPI不影响钙吸收。SHARARA等[7]进行了一项前瞻性对照试验，试验组为接受标准剂量PPI治疗12周的年龄18～50岁的具有胃灼热症状的健康成年男性29例，对照组为与之年龄匹配的健康对照组，在0、1、3个月时测定血清甲状旁腺激素、血钙、维生素D、骨钙素、骨胶原交联水平。结果显示，两组血钙及骨代谢标志物水平无显著差异。SERFATY-LACROSNIERE等[8]应用全肠道灌洗方法(灌洗肠道后4 h给予试验餐，12 h再次灌洗肠道并测定试验餐中未吸收的矿物质水平)测定钙吸收量，13例平均年龄59岁的健康成年人纳入研究，其中试验组(n=5)予奥美拉唑(40 mg，1次/d)7 d，另8例为对照组，结果显示，试验组与对照组钙吸收量无差异。HANSEN等[9]开展了一项前瞻性研究，应用双稳定同位素技术测定钙吸收率，该研究纳入21例绝经至少5年且未使用抑酸药物的女性，研究期间采用相同配方食物，间隔30 d测定两次基础钙吸收率，后口服奥美拉唑(40 mg/d)30 d，再次测定钙吸收率，结果提示奥美拉唑并不降低钙吸收率。

上述研究具有一定的局限性：首先，其中部分研究并没有采用测定钙吸收量的金标准——同位素标记方法进行测定，其中4个研究[3-5，7]采用血钙水平作为吸收不良的证据，不能真正反映钙吸收情况[10]；其次，PPI治疗的时间较短，最短数天，最长30 d，观察时间较短，不能反映长期服用PPI对钙吸收的影响；另外，SERFATY-LACROSNIERE等[8]的研究在空腹状态下测定，不能反映膳食钙的吸收情况，同时该研究亦未测定PPI治疗前的钙吸收情况。

2PPI与骨密度的关系

PPI是否会通过改变骨密度导致骨质疏松目前还不明确。动物实验已证实，奥美拉唑可降低骨密度[11]。但是，人体研究却未能证实PPI可以引起骨转换改变、骨密度降低或骨质疏松。

GRAY等[12]报道的一项前瞻性队列研究应用双能X线骨密度仪测定了10 883例绝经后妇女髋部、脊柱、全身的骨密度，其中服用PPI和未服用PPI者的任一部位的基线骨密度无差异，然而由于同时补充钙剂及维生素D，在第3年时两者的骨密度均较基线水平升高，其中未服用PPI者髋部骨密度比服用PPI者增加幅度略大〔WD=0.74%，95%CI(0.01%,1.51%)〕，脊柱及全身骨密度的改变无差异(P=0.94，P=0.08)。然而，把服用PPI的时间纳入分析以后，髋部骨密度改变则无差异。YU等[13]对两项前瞻性研究进行分析，共纳入5 339例女性和5 755例男性，分别测定了基线水平和4年后的髋部骨密度，发现服用PPI和未服用PPI者骨密度的改变无差异。TARGOWNIK等[14]应用加拿大马尼托巴骨密度数据库基于骨密度测定研究长期服用PPI与骨质疏松的关系，结果表明，长期服用大剂量PPI与髋部或腰椎骨质疏松及骨密度丢失无相关性。TARGOWNIK等[15]进一步应用加拿大多中心骨质疏松研究(CaMOS)的数据分析，也证实服用PPI 10年以上与加快骨密度丢失并无相关性。

上述4个研究[12-15]在方法学上存在一定的局限性：(1)骨密度测定次数较少，每3～5年1次；(2)其中3个研究[13-15]在比较服用与不服用PPI时，没有校正潜在的混杂因素，而且这4个研究均没有将其他抑酸药(如H2受体阻滞剂)作为对照；(3)这4个研究均没有纳入新加用PPI的患者，故无法获取真实的治疗前骨密度水平。为了解决这些问题，SOLOMON等[16]应用美国的一个多中心、多种族、基于社区的纵向队列研究——全国妇女健康研究(SWAN)的数据库，该研究中的研究对象每年做1次骨密度测定，比较了新加用PPI(n=207)、新加用H2受体阻滞剂(n=185)以及没有服用上述两种药物(n=1 676)患者的骨密度变化，结果显示三者之间并无差异。

3PPI与骨折的关系

近年来多个病例对照研究对PPI与髋部骨折风险的相关性进行了研究，结论并不一致，这些研究存在明显的临床及统计学异质性。目前，服用PPI是否增加骨折风险尚未明确。

最早的相关性研究是发表于2006年的两个病例对照研究。第1个研究是VESTERGAARD等[17]对丹麦人口资料进行分析，结果显示，调整混杂因素后，1年内服用PPI者较未服用者总体骨折风险〔OR=1.18，95%CI(1.12,1.43)〕、髋部骨折风险〔OR=1.45，95%CI(1.28,1.65)〕、脊柱骨折风险〔OR=1.60，95%CI(1.25,2.04)〕升高；但是，这种风险似乎没有剂量依赖性。第2个研究是YANG等[18]利用英国GPRD(General Practice Research Database)1987—2003年数据库资料进行的一项巢式病例对照研究，包括13 556例髋部骨折患者和135 386例对照者,结果显示，与未服用PPI者相比，服用PPI超过1年者髋部骨折的校正后风险(aOR)为1.44〔95%CI(1.30，1.59)，P<0.001〕，长期大量服用PPI者髋部骨折的风险明显增高〔aOR=2.65，95%CI(1.80，3.90)，P<0.001〕。

此后两个研究也显示服用PPI与骨折风险呈正相关。ROUX等[19]研究显示，绝经后妇女服用奥美拉唑是椎体骨折的独立预测因素〔RR=3.10，95%CI(1.14，8.44),P=0.027〕。CORLEY等[20]发现，与对照组比较，服用PPI超过2年的患者骨折风险增加30%〔OR=1.30，95%CI(1.21，1.39)〕；停止服用PPI后骨折风险降低，服用PPI的患者骨折风险升高〔OR=1.30，95%CI(1.21，1.41)〕，而停药2.0～2.9年后患者的OR为1.09〔95%CI(0.64，1.85)〕。其观察到服用PPI的剂量越大(不是累积用药时间)骨折风险越高，且这种相关性仅存在于具有至少1种除服用PPI以外的其他导致髋部骨折风险增加的因素的患者中，没有其他任何已知骨折风险因素的患者骨折风险无差异〔OR=0.66，95%CI(0.38，1.12)〕。

但是，也有很多研究未显示服用PPI与骨折风险呈正相关。KAYE等[21]同样利用英国GPRD数据库中1995—2005年的数据进行双期配对巢式病例对照研究，Ⅰ期研究发现了几十个与髋部骨折风险增加相关的临床危险因素，如既往骨折史、酗酒、帕金森综合征、癫痫、脑卒中、前列腺癌、消瘦等，Ⅱ期研究则对排除具有Ⅰ期研究中发现的危险因素的患者重新进行配对研究。在Ⅱ期研究中，与对照组比较，PPI治疗组髋骨骨折发生风险无差异〔RR=0.9，95%CI(0.7，1.1)〕，即无骨折危险因素的患者长期服用PPI并不增加骨折风险。其推测服用PPI与骨折风险呈正相关的研究并没有排除所有可能导致骨折的危险因素。

TARGOWNIK等[22]对1996—2004年加拿大Manitoba健康数据库中的数据进行研究，发现服用PPI 1～6年的患者与骨质疏松相关骨折无相关性，但持续服用PPI 7年的患者骨质疏松相关性骨折风险显著增加〔aOR=1.92，95%CI(1.16,3.18)〕。FRASER等[23]应用CaMOS数据库中的数据进行分析，结果显示，在控制多种其他骨折风险因素以后，服用PPI 10年以上与脆性骨折风险增加相关。

此外，多个荟萃分析对服用PPI与骨折风险之间的关系进行了评价。2011年，共有5篇荟萃分析[24-28]发表，多数研究均得出结论：服用PPI增加脊柱骨折风险(RR=1.50～1.56)、轻度增加髋骨骨折风险(RR=1.23～1.34)。但是，这些研究均具有明显的临床及统计学异质性。2015年，我国ZHOU等[29]更新了PPI与骨折风险关系的荟萃分析，共纳入了18个研究，总体分析显示，服用PPI轻度增加脊柱骨折风险〔RR=1.58,95%CI(1.38,1.82)〕、髋骨骨折风险〔RR=1.26,95%CI(1.16,1.36)〕。亚组分析(仅纳入队列研究)显示：髋骨骨折风险轻度增加〔RR=1.24,95%CI(1.06,1.45)〕；短期服用PPI(<1年)和长期服用PPI(≥1年)与髋骨骨折风险增加均相关〔RR=1.25,95%CI(1.14,1.37)；RR=1.27,95%CI(1.16,1.38)〕。

4作用机制

PPI可能导致钙吸收减少、骨密度下降、骨质疏松及骨折风险增加，其作用机制还未明确。目前研究表明，可能存在以下机制：(1)胃酸下降影响钙的吸收：正常情况下，大多数钙盐，尤其是碳酸钙，在中性溶液中相对难以溶解，而在酸性溶液中由于同离子效应更易溶解。食物中摄入的钙大约40%以蛋白结合的形式存在，也就是说，正价钙离子和负价氨基酸结合在一起。酸性环境能使负价氨基酸质子化，游离的钙离子即可变为可溶性。而且，在高pH值环境下，钙更容易与膳食纤维结合[30]。因此，胃酸使饮食中的钙更容易被吸收，胃酸下降将会导致钙吸收障碍。(2)长期服用PPI可导致维生素B12缺乏[1]，维生素B12缺乏是周围神经炎的病因，也可造成高同型半胱氨酸血症，后者可破坏骨胶原交联，增加骨折风险[31]。(3)服用PPI可导致低镁血症[1]，而后者是骨折的独立预测因素。(4)PPI诱导的高胃泌素血症导致甲状旁腺增生，甲状旁腺激素分泌增加、骨吸收速度加快、骨转换增加，导致骨量减少[32]。(5)体外实验证实，PPI通过抑制破骨细胞上的H+-K+-ATP酶直接作用于骨骼细胞，抑制骨的重吸收[33]。这些假设还需要随机对照试验进一步验证。

5结论

目前有关服用PPI与骨折风险增加的证据大部分来自回顾性观察研究，证据级别不高。现有证据显示服用PPI与骨折风险增加具有一定的相关性，但关联性不强。PPI导致骨折风险增加的机制尚未明确。PPI治疗之前，需要评估患者是否具有其他骨折危险因素。在临床实践过程中，需严格把握PPI治疗的适应证、疗程，尽量避免长期大量服用PPI。

文献检索策略：

以(fracture* OR osteoporosis OR “bone density”)AND (PPI* OR “proton pump inhibitor*” OR “protonpump inhibitor*” OR “proton-pump inhibitor*” OR omeprazole OR esomeprazole OR lansoprazole OR pantoprazole OR rabeprazole)为检索式，检索PubMed数据库，辅以手工检索、文献追溯等方法，收集2015年12月以前公开发表的有关质子泵抑制剂与骨代谢相关关系的英文文献，共检索到255篇文献。纳入标准为所有研究质子泵抑制剂与骨代谢(包括钙吸收、骨密度、骨折)关系的病例对照研究、队列研究等及质子泵抑制剂导致骨折发病机制的研究，排除其他原发性和继发性骨质疏松导致骨折相关的文献。作者贡献：张伟、姜春燕进行课题设计与实施、资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；张伟、刘彦进行课题实施、评估、资料收集；姜春燕进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：陈素芳)

Research Progress of Association Between Proton Pump Inhibitors and Bone Metabolism

ZHANGWei，LIUYan，JIANGChun-yan.

HealthCareCenter，BeijingFriendshipHospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing100050，China

【Abstract】Proton pump inhibitors(PPI)are widely used to treat acid-related disorders，such as gastroesophageal reflux disease and peptic ulcer.Studies have reported that the long-term use of PPI may lead to increased risk of bone fracture.This article briefly reviews the advances in the research about the relationship between PPI and calcium absorption，bone mineral density and bone fractures.The mechanism by which long-term use of PPI induces bone fracture is also reviewed.Current evidences show that there is a certain association between PPI therapy and the risk of fracture，but the correlation is not strong;the potential mechanism is still not clear.Therefore，in the clinical practice，indications and the course of treatment of PPI treatment should be strictly controlled，and the long-term administration of PPI should be avoided，especially for patients with high risk for bone fracture.

【Key words】Osteoporosis；Fractures，bone；Proton pump inhibitors；Bone metabolism；Review

基金项目：国家自然科学基金青年基金资助项目(81300333)

通信作者：姜春燕，100050北京市，首都医科大学附属北京友谊医院医疗保健中心；E-mail：web-zhang@163.com

【中图分类号】R 681.4

【文献标识码】A

DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.20.002

(收稿日期：2016-02-06；修回日期：2016-04-08)