基于功能性磁共振成像的脑功能连接分析方法研究脑卒中后运动性失语的进展

韦宇飞，黄 幸，常静玲



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基于功能性磁共振成像的脑功能连接分析方法研究脑卒中后运动性失语的进展

韦宇飞，黄 幸，常静玲

100700北京市，北京中医药大学东直门医院神经内科

【摘要】功能性磁共振成像(fMRI)是一种无创性脑功能成像技术，能以高时空分辨率呈现大脑不同区域神经元活动的变化。而静息态功能性磁共振成像(rs-fMRI)简单易行，尤其适用于脑卒中后运动性失语患者的研究。大脑执行功能依赖于多个脑区间的广泛交互，形成复杂的功能网络。脑功能连接分析方法为探究脑卒中后运动性失语提供了新视角，不仅对其发生和康复机制的探讨提供了有价值的信息，而且有助于对脑卒中后运动性失语的早期诊断、预后康复和疗效评估。

【关键词】卒中；失语；磁共振成像；神经网；综述

韦宇飞，黄幸，常静玲.基于功能性磁共振成像的脑功能连接分析方法研究脑卒中后运动性失语的进展[J].中国全科医学，2016，19(20)：2380-2384.[www.chinagp.net]

WEI Y F，HUANG X，CHANG J L.Progress of researches exploring aphasia after stroke by using functional magnetic resonance imaging-based brain functional connectivity analysis method[J].Chinese General Practice，2016，19(20)：2380-2384.

脑卒中是常见的脑血管疾病之一，具有高发病率、高病死率、高致残率的特点[1]。脑卒中患者常遗留不同程度的运动功能和语言功能障碍，降低了患者的生活质量，给患者家庭带来巨大经济负担和精神痛苦，成为当今社会亟待解决的医疗卫生问题[2]。因此，迫切需要寻找一种疗效高、成本低治疗脑卒中患者的方法。确定脑卒中后运动性失语发生和康复的机制，对于其早期诊断、预后康复和疗效评估具有重要意义。本文基于功能性磁共振成像(fMRI)，探讨脑功能连接分析方法在脑卒中后运动性失语的应用研究进展，综述如下。

1fMRI在脑卒中后运动性失语中的应用

对脑卒中后语言功能恢复的研究方法有很多，常用的有语言学量表、结构解剖、神经电生理及神经影像学等[3]。神经影像学主要有fMRI、正电子成像技术(PET)、弥散张量成像(DTI)等[4]。fMRI通常是指血氧水平依赖的功能性磁共振成像技术(BOLD-fMRI)，以高时空分辨率呈现大脑不同区域的活动变化。静息态功能性磁共振成像(rs-fMRI)无需被试者执行特定的语言任务，简单易行，患者的依从性较好，近年来发展迅速，成为脑卒中后语言功能恢复研究最常用的工具，广泛应用于神经科疾病和精神障碍的研究中，如脑卒中、阿尔茨海默症、抑郁症、癫痫等[5]。

当前对人脑的研究主要依赖于两个基础理论：功能分离(functional segregation)[6]和功能整合(functional integration)[7]。功能分离即不同的脑区在功能上存在差异，而功能整合则是各个功能分离的脑区以网络连接的形式参与到认知活动中。fMRI就是从功能整合角度研究了大脑信息处理的机制，研究疾病对大脑功能网络的影响。此前的fMRI研究主要以研究功能激活和结构的完整性为主[8-10]。然而语言是大规模脑网络支持的一种重要认知功能，局部损伤可以引发整体网络功能障碍，大脑的这种协作关系如果发生异常就会导致失语症的发生，脑卒中后脑网络功能连接的变化也与失语功能恢复有关[11]。从神经活动层面分析脑卒中损伤大脑在康复过程中脑功能网络的静态改变及动态演化，可以为研究脑卒中后语言功能恢复机制提供有价值的信息，因此近年来出现大量应用脑功能连接分析方法分析脑卒中后运动性失语中的研究[11-16]。

2脑功能连接分析方法在脑卒中后运动性失语中的应用

功能连接是指空间上远隔的神经活动在时间上的相关性，即研究空间上分离的脑区之间在神经生理学上是否有关。BISWAL等[17]发现rs-fMRI显示大脑双侧运动皮质活动存在自发的低频波动(0.01～0.08 Hz)，双侧运动脑区的低频波动信号存在时间相关性。通过rs-fMRI可以研究整个大脑的功能网络和解剖结构。

脑功能连接分析方法是fMRI数据的常用处理方法。功能连接的度量方法大致分为两种：数据驱动方法和模型驱动方法，常用的有独立成分分析(ICA)、相关分析、相干分析等[18]。ICA最初是为解决盲源信号分离而提出的，MCKEOWN等[19]首次将ICA应用到fMRI图像分析中，是处理脑成像数据最常用的方法。如ZHU等[14]使用ICA分析左侧额叶网络的功能连接变化。基于种子点的相关分析方法是常用的方法之一，研究者首先选定一个或多个区域作为种子点，计算全脑的任何一个体素的时间序列与种子点之间的相关性。如WANG等[15]以Broca区(左侧额下回后部)作为种子点，研究脑卒中后运动性失语患者Broca区的功能连接变化。常采用“图论”模型来研究全脑功能网络的特点。“图论”认为各脑区由各种节点连接起来，常用局部集群系数和最短路径长度描述局部和全脑网络的变化。“小世界”网络即具有较高的局部集群系数和较短的全局最短路径长度，对应人类大脑信息中的功能分离和功能整合[20]，因此特别适宜用于大脑复杂网络的研究。如ZHU等[21]研究发现，急性脑卒中患者表现有小世界属性，急性脑卒中患者有更短的路径长度和更高的全脑效率。运用上述几种方法构建出功能连接网络后，可以从局部直接分析每条连接的特点，还可从整体考察整个功能性网络的拓扑特性。

2.1在脑卒中后语言功能恢复机制方面的应用语言是由大规模脑网络支持的一种重要认知功能。既往研究报道，多个脑区组成的脑网络参与了语言的理解和处理，包括皮质、皮质下结构以及小脑等脑部结构[22-23]，这些语言神经网络损伤是导致脑卒中后运动性失语的主要原因。目前认为，主要有两种机制参与到脑卒中后语言功能恢复中：左半球脑区语言处理能力丧失后，会引发左侧病灶周围区域神经网络的功能重组和非优势半球镜像区域代偿语言功能[24]。SHAH等[25]认为脑卒中后语言功能恢复的机制与损伤组织的范围和程度有关，小范围的损伤恢复可能是由于病灶周围区域神经网络的重组，而大范围的损伤恢复可能是由于对侧半球镜像区域神经网络的代偿。

2.1.1病灶周围区域神经网络的重组传统语言学认为，Broca区主要负责语言的产生，Wernicke区(左侧颞上回后部)负责语言的接受和理解，位于Wernicke区和Broca区之间的弓状束负责二者的交通联系[26]。李春星等[12]研究发现，静息状态下存在以优势半球颞中回后部为中心的语言理解网络，认为该网络可能是大脑语言理解功能的神经基础。YANG等[13]发现,局部损伤不仅诱发局部激活改变，还能影响脑区间的功能连接。SCARPA等[27]研究发现，55%的左侧半球损伤的脑卒中患者在发病15～30 d内会发生失语。脑卒中后运动性失语患者语言网络重组是一个动态变化的过程[7]。NAIR等[11]发现，语言功能恢复伴随着功能连接的动态变化：脑卒中患者急性期语言神经网络功能连接系数明显降低，慢性期语言神经网络功能连接系数增强。同时NAIR等[11]还发现，高风险患者存在静息态功能连接降低表现。ZHU等[14]研究13例左侧半球损伤的脑卒中后运动性失语患者，发现其左侧额顶叶平均功能连接指数降低，并伴明显的语言理解能力缺失。随着语言理解能力提升，左侧额顶叶的平均连接指数也升高。因此ZHU等[14]认为脑组织损伤可能是通过改变脑区间的功能连接来影响语言理解能力，语言功能恢复也与功能连接的改变有关。WANG等[15]研究也得到相似的结果，还发现脑卒中后运动性失语患者Broca区与部分小脑、枕叶、颞中回、胼胝体的连接增强，并认为其可能是脑卒中后运动性失语患者语言康复神经重塑的代偿机制。张权等[16]对10例脑卒中后运动性失语患者进行研究，认为左侧额下回后部与右侧半球失去功能连接是脑卒中后运动性失语发生的一种神经机制，左侧外侧裂周围区对失语早期语言功能的维持有重要作用。

2.1.2对侧半球镜像区域神经网络的代偿过去1个多世纪，神经学家和失语症康复专家一直争论右脑代偿是否促进或阻碍失语症的康复。大脑对语言处理存在偏侧性，正常人以优势半球参与为主，然而WANG等[15]认为，大面积脑区构成了语言运动网络，右侧前扣带皮质的胼胝体和右半球也是语言功能网络中的一个重要组成部分。SAUR等[8]发现，双侧大脑的优势地位也是动态变化的：在急性期，左侧未损伤语言神经表现为负激活；亚急性期，双侧大脑的语言区大面积的激活，右侧大脑Broca区激活强度达到峰值；在慢性期，语言功能的进一步提升，大脑激活逐渐恢复正常，激活峰值转移回左侧半球。有研究发现，脑卒中后运动性失语患者存在对侧半球镜像区域神经网络的代偿作用，并且这种向非优势大脑半球的转变在发病3 d后就开始发生[28]。PRABHAKARAN等[9]认为,右侧半球尤其右侧语言镜像区域的激活强度与语言功能恢复程度有关，是一种有效的代偿机制。但也有研究认为，脑卒中后运动性失语早期出现的右侧半球激活是由于左侧语言区受损导致胼胝体去抑制所致，并非真正的代偿作用[29]。CROSSON等[30]研究发现，完整的基底神经节可以抑制左右半球干扰语言发生的结构。左侧大脑损伤打乱了半球间连接的正常调节和有效抑制的平衡关系，抑制解除使得更多右侧半球参与到语言处理中，右侧半球进而抑制左侧病灶周围连接，促进语言功能恢复[31]。TURKELTAUB等[32]认为，降低非优势半球镜像区域的兴奋性是失语症康复可能的作用机制之一。基于这个原理，有研究使用非入侵性脑刺激技术抑制右侧半球活动[33]，刺激左侧病灶周围兴奋来提升患者的语言功能，是今后的研究趋势之一。

这些结果提示双侧大脑半球之间功能连接均对语言康复做出贡献，WINHUISEN等[10]研究发现，两侧大脑额下回的激活对语言功能恢复均有重要作用，然而右侧额下回代偿的效率不及左侧额下回。脑卒中后语言功能恢复并不是单一脑区功能重组的结果，而是整个大脑共同协同作用的结果。有研究发现，皮质损伤的患者不仅病灶所在的语言网络内有双侧大脑半球间功能连接损伤后修复的表现，认知相关脑区如默认网络、注意网络、额顶网络也发生了双侧大脑半球间功能连接变化[34]。ZHU等[21]基于的“图论”分析方法发现，急性脑卒中患者局部损伤不仅导致语言中枢网络的功能连接紊乱，还可以干扰默认网络等其他网络，从而导致认知功能障碍。

2.2在干预措施疗效评估方面的应用最近，脑功能连接分析方法被用于观察干预措施对脑功能连接的影响。脑卒中后运动性失语患者未予干预治疗，也能自发恢复，急性期的恢复比较明显，慢性期恢复较缓慢[35]。然而有研究表明，脑卒中后运动性失语在急性阶段给予语言康复治疗的恢复效果几乎是自然恢复的2倍[36]。VAN HEES等[37]利用静息态功能连接来评估命名治疗脑卒中后运动性失语的效果，8例脑卒中后运动性失语患者接受了12个改善命名的治疗疗程，治疗前右侧颞中回激活随着语言功能的改善逐渐转移到左侧。功能连接图显示治疗后左半球为主的语言网络连接增强并逐渐标准化。VAN HEES等[37]的研究初步证明了语言康复能改变语言功能网络，并有助于理解语言康复治疗的潜在神经机制。

语言康复是运用最广泛的治疗手段，但其存在个体疗效差异大、治疗进展慢的局限性[38]。除了药物和语言康复训练有助于语言康复，一些新的辅助康复策略也能促进语言康复，尤其在脑卒中后运动性失语的慢性阶段。非入侵性脑刺激技术(NBS)具有广大的应用前景，如重复经颅磁刺激(rTMS)、经颅直流电刺激(tDCS)等。NBS基于刺激优势半球和抑制非优势半球能促进语言功能恢复的理论[39]。为了证明这一理论，MARANGOLO等[40]研究发现，tDCS能增强受损半球的功能连接，加快脑卒中患者语言功能恢复进程。ELSNER等[41]对先前大量关于tDCS的研究进行Meta分析，初步证明tDCS对脑卒中后语言功能恢复的有效性，认为tDCS是一种非常有前景的治疗办法。

针灸作为中国传统医学，已经应用了数千年[42]，在中国被广泛用于脑卒中后运动性失语的康复[43]。针灸治疗脑卒中后运动性失语的临床研究已经证实，针灸能有效治疗脑卒中后运动性失语[44]。为了获得针灸治疗脑卒中后运动性失语更可信的疗效评估，TAO等[45]系统性回顾分析随机对照试验，结果支持：针灸结合语言训练治疗脑卒中后运动性失语的效果较单独语言训练的疗效更好。XIAO等[46]研究电针通里穴、悬钟穴对大脑语言中枢的特异性，认为电针通里穴、悬钟穴可以通过复杂的脑网络调节大脑语言功能。针灸结合语言训练成本相对较低，特别适用于脑卒中后运动性失语患者和缺乏物质资源的社区康复。

3展望

上述研究表明，评估脑卒中后运动性失语患者语言网络功能连接的变化不仅对失语发生和康复机制的探讨有重要价值，而且对脑卒中后运动性失语的早期诊断、康复预后和疗效评估也有很好的应用前景。然而，当前的研究结果差异较大，脑卒中后运动性失语潜在的恢复机制尚未完全阐明。脑功能连接分析方法还面临许多重大挑战，仍缺乏脑卒中后运动性失语治疗前后语言网络功能连接变化的高质量研究，缺乏权威的研究来证明脑功能连接分析方法可以用于临床诊断。

今后不仅要发展非入侵性的现代治疗方法，还要发扬传统医学在语言康复中的作用。同时，还要发展fMRI、TMS、PET等技术，优化统计算法，更好地评估功能恢复。在成为有效的临床诊断应用前仍有很多工作要做，大样本、从急性期到慢性期的纵向研究、多种影像学手段相结合是未来的研究方向。

本文文献检索策略：

应用计算机检索谷歌学术和PubMed数据库2004年1月—2016年2月与功能性磁共振成像脑功能连接分析方法研究脑卒中后运动性失语相关的文章，检索词：aphasia、aphasic、language network、funtional connectivity、brain connectivity、brain networks；同时检索中国知网和万方数据知识服务平台同期相关的文章，检索词：失语、功能连接、脑网络、脑功能网络；限定研究工具为功能性磁共振成像，分析方法为脑功能连接分析方法。

作者贡献：韦宇飞进行资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；黄幸协助进行资料收集整理、撰写论文；常静玲进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：陈素芳)

Progress of Researches Exploring Aphasia After Stroke by Using Functional Magnetic Resonance Imaging-based Brain Functional Connectivity Analysis Method

WEIYu-fei，HUANGXing，CHANGJing-ling.

DepartmentofInternalNeurology，DongzhimenHospital，BeijingUniversityofChineseMedicine，Beijing100700,China

【Abstract】Functional magnetic resonance imaging (fMRI) is a noninvasive brain functional imaging technique，which can show the activity of neurons in different regions of the brain with high spatial and temporal resolution.The resting state functional magnetic resonance imaging (rs-fMRI) is simple to operate，especially suitable for patients with aphasia after stroke.Executive function of the brain depends on extensive interaction of multiple brain regions and forms a complex functional network.Brain functional connectivity analysis method provides a new perspective for the research of aphasia after stroke，not only can provide valuable information for mechanisms of aphasia occurrence and rehabilitation，but also help the early diagnosis，rehabilitation，prognosis and therapeutic effect evaluation of aphasia after stroke.

【Key words】Stroke；Aphasia；Magnetic resonance imaging；Nerve net；Review

基金项目：国家自然科学基金面上项目(81473654)；2014年国家公益性中医药行业科研专项(201407001-9)；北京市科技计划首都特色临床应用研究(Z131107002213094)

通信作者：常静玲，100700北京市，北京中医药大学东直门医院神经内科；E-mail:ear6979@163.com

【中图分类号】R 743.33

【文献标识码】A

DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.20.004

(收稿日期：2016-02-16；修回日期：2016-06-02)