长链非编码RNA H19在泌尿系肿瘤中的研究进展



长链非编码RNA H19在泌尿系肿瘤中的研究进展

田跃军代宇郭琦王志平洪梅

(兰州大学第二医院泌尿外科研究所甘肃省泌尿系疾病研究重点实验室甘肃省泌尿系统疾病临床医学中心，甘肃兰州730030)

〔关键词〕H19；IGF2；泌尿系肿瘤；DNA甲基化

长链非编码RNA可在转录及转录后等多个水平参与基因的表达调控，从而参与细胞的生长、发育、代谢、凋亡等生理过程。H19作为长链非编码RNA的一员，与肿瘤的发生发展关系密切，其通过基因组印记、染色质修饰等表观遗传学方式调控相关基因的表达，从而影响肿瘤的各种生物学活动。而最近研究发现，H19在泌尿系肿瘤中也扮演着重要的角色。本文着重从基因表达的表观遗传调控方面探讨H19与泌尿系肿瘤的关系，希望为其临床应用提供一个新的标志物和药物靶点。

1H19的结构和功能

H19定位于小鼠7号染色体末端，人染色体11p15.5，长约为2.6 kb，共含5个外显子和4个内含子，与人胰岛素样生长因子2(IGF2)基因是一对在正常人胚胎组织中表现为印迹特征的基因，正常情况下H19为母源基因表达，IGF2为父源基因表达。印迹基因是指来源于父母双方的等位基因，在DNA或组蛋白修饰的影响下，只有来源于一方亲本的基因表达。H19和IGF2两基因在基因组中定位非常接近，而且其表达调控也相互关联，在多种肿瘤中存在H19/IGF2的印迹异常。

H19在进化上呈高度的保守性，在胚胎组织中高表达，在成年组织中仅少量表达于心肌和骨骼肌，但在组织再生及肿瘤发生时被异常激活，主要定位于胞质内〔1,2〕。长链非编码RNA(lncRNA)可通过染色体重塑、组蛋白修饰、调节蛋白质活性、生成miRNA等多种方式影响人类疾病的发生发展〔3〕。H19基因的第一个外显子编码一个微小RNA(miRNA)分子，即miR-675，H19可通过miR-675的加工调控来发挥作用〔4〕。

最近有文献报道，内源性表达的lncRNA还可充当miRNA的分子海绵，通过吸附miRNA控制其活性〔5〕。在未分化的骨骼肌细胞中过表达miR-106a时，H19的表达水平也显著增高，miR-106a可能通过与H19结合提高lncRNA的稳定性；用siRNA干扰H19的表达后，5个miR-106a靶mRNA的表达水平均明显降低了，过表达野生型H19能够提高miR-106a靶报告基因的表达，而miR-106a的结合序列被突变的H19则完全丧失了这种活性。以上实验结果说明H19在miR-106a相关的miRNA家族中扮演着一个分子海绵的角色〔6〕。

Let-7家族miRNA在发育、代谢和肿瘤中都有重要作用，过表达Let-7能够诱导早熟性的肌肉分化。Kallen等〔7〕报道，H19敲减后能诱导同样的表型，交联免疫共沉淀测序技术也支持H19作为一种分子海绵调节Let-7的丰度。Let-7还是一个潜在的抑癌基因，能够抑制细胞增殖和运动相关癌基因的表达。Yan等〔8〕也报道，过表达H19促进了卵巢癌和子宫内膜癌细胞系的运动和转移，这是由于H19干扰了Let-7对其靶基因的调控作用；同时，二甲双胍能够降低肿瘤细胞的运动和侵袭能力，其可能通过改变DNA甲基化状态下调H19的表达。

2H19自身的表达调控

2.1DNA甲基化对H19的调控每个印记基因都有自己的调控区，称为差异甲基化区域(DMR)或印记调控区(ICR)，印迹基因的表达受调控区DMR调控，甲基化发生在该区域。DNA的甲基化主要是DNA甲基转移酶(DNMT)发生催化，以S-腺苷甲硫氨酸(SAM)为供体发生反应的过程。H19基因的DMR或ICR定位于H19基因上游-4到-2 kb处，H19/IGF基因位点的印记状态主要取决于H19启动子上游2.4 kb的印记调控中心，该调控区富含CpG，DNA的甲基化修饰就发生在CpG位点〔9,10〕。在小鼠中，精子H19 DMR甲基化异常不仅可降低IGF2基因的表达，也可导致小鼠胚胎着床后的再吸收〔11〕。对于母源等位基因，H19印记调控区DMR的去甲基化状态使其与多功能转录因子锌指蛋白(CTCF)结合，形成绝缘子(insulator)，阻碍增强子(enhancer)对IGF2的转录激活作用〔12〕。

2.2转录因子对H19的调控c-Myc能结合H19调控区DMR附近的增强盒E-boxes，而E-boxes是一段高度保守、具有蛋白结合位点的DNA序列，结合之后能促进组蛋白乙酰化以及激活H19发生转录；且进一步的实验证明c-Myc的过表达可上调H19，使IGF2下调，但不影响H19基因的印迹状态〔13〕。在母源染色体上，转录因子CTCF可结合到H19调控区ICR上，通过黏连蛋白(cohesin)形成一个转录绝缘子〔14〕。这个转录绝缘子阻碍了增强子对IGF2的转录激活，使得母源H19等位基因独立占据了增强子；而父源ICR的甲基化造成了H19启动子的高甲基化和H19的表达抑制。H19/IGF2调控区ICR的绝缘子活性具有细胞类型特异性，除了依赖不同细胞的特异性增强子，也取决于绝缘子蛋白CTCF的翻译后修饰状态〔15〕。更进一步研究发现一些转录因子E2F〔16〕、Slug〔17〕、p53和HIF-1α〔18〕，在调控H19转录水平也发挥着重要作用。

3H19与膀胱癌

在我国，膀胱癌发病率随年龄的增长而增加，在60岁以上人群中超过肾肿瘤，居泌尿系恶性肿瘤发病的首位〔19〕。临床上以手术治疗为主，辅助放疗、化疗、膀胱灌注等手段的综合治疗，但其疗效难以令人满意。目前已有报道H19促进膀胱癌的发生发展，并作为一种潜在的治疗靶点参与膀胱癌的治疗。

Byun等〔20〕筛检了41例膀胱癌和它们的癌旁黏膜组织，通过对其mRNA的等位基因进行评估，发现膀胱癌病例中22.2%存在IGF2的印迹丢失(LOI)，12.5%存在H19的LOI。通过使用等位基因焦磷酸测序法对IGF2和H19的调控区DMR进行检测，发现膀胱癌70%在H19和IGF2的调控区DMR发生异常的DNA甲基化。H19表达升高是膀胱癌复发的早期分子标志，H19表达升高是由于正常情况下启动子被甲基化因而不表达的父源H19等位基因在肿瘤中出现了表达。进一步研究膀胱癌中印记缺失和DNA甲基化之间的关系，发现印记缺失与调控区DMR的DNA甲基化的改变无必然的联系，同时DNA甲基化异常也可在不依靠基因组印记缺失的情况下独立发生。由此认为在膀胱癌中，H19和IGF2发生DNA甲基化异常是印迹缺失的一个必要环节，且先于LOI，DNA甲基化异常的发生虽然是印记缺失的一个必要环节，但不是印记缺失的充分条件。

Luo等〔21〕用RT-PCR分析发现在膀胱癌组织和细胞株中，H19的表达水平明显高于癌旁组织和正常膀胱细胞株。当沉默H19的表达时，ID2的表达水平降低，膀胱癌细胞株T24和253J的生长明显受到抑制。经分析发现ID2和H19之间存在一种正相关，而且H19对ID2有一个正性的调控作用，由此认为在膀胱癌细胞中过表达的H19激活了ID2，从而促进了膀胱癌细胞的增殖能力。Luo等〔22〕从另一方面证明了H19与膀胱癌细胞转移机制的关系，在膀胱癌中H19与EZH2基因的增强子结合，随后激活Wnt/β-catenin信号通路，使E-cadherin的表达水平缺失，诱导上皮间质转化(EMT)的发生，从而促进了膀胱癌细胞的转移能力。既往研究证实Wnt信号通路与EMT关系密切，当经典的Wnt信号通路被激活时，诱导β-catenin向胞核内转移，进而促使Slug表达升高，下调E-cadherin的表达水平，诱导EMT发生，最终促进肿瘤的转移，证明H19在膀胱癌的发生发展中起到了一个促癌基因的作用〔23〕。

Amit等〔24,25〕发现IGF2和H19两者特异性地表达在高度恶性的肿瘤细胞中，不表达于正常细胞，当限制IGF2或者H19的表达时，肿瘤细胞的生长和转移能力受到显著抑制。受IGF2-P4(IGF2第4启动子) 或者H19 启动子调控，表达白喉毒素A(DTA)的单启动子载体，称作IGF2-P4-DTA或者H19-DTA。将IGF2-P4和 H19两者启动子同时调控的DTA表达载体称为双启动子白喉毒素A载体(H19-DTA-IGF2-P4-DTA)。他们进一步建立膀胱肿瘤动物模型研究发现H19-DTA-IGF2-P4-DTA在抑制膀胱癌细胞生长方面明显优于单启动子白喉毒素A载体(IGF2-P4-DTA 和 H19-DTA)，将双启动子白喉毒素A载体转染入膀胱肿瘤细胞，其可在不影响正常膀胱组织细胞的前提下有效杀伤膀胱肿瘤细胞，提示H19有望在膀胱肿瘤的临床治疗方面有一个好的应用前景。Gofrit等〔26〕在表浅性膀胱癌治疗方案的Ⅱb期临床实验中发现，DT A BC-819是H19启动子序列调控的DNA质粒，不仅抑制了2/3病人的新的肿瘤生长，同时使剩下1/3癌灶遭到彻底破坏,BC-819的安全性和有效性在治疗膀胱癌中取得了一个好的效果，其有望成为治疗膀胱癌的新药物。

4H19与肾癌

肾癌约占人类恶性肿瘤的3%，位居发达国家恶性肿瘤前10位，在我国肾癌的发病率呈逐年增高趋势。肾癌作为一种多基因相关肿瘤，发病机制极其复杂〔27〕。肾癌主要包括肾细胞癌和肾母细胞瘤。目前国内外有关H19与肾癌关系的研究成果提示，H19有望成为肾癌早期诊断的标志物以及治疗的分子靶标。

Cardoso等〔28〕通过焦磷酸测序法和多重连接探针扩增技术(MS-MLPA)发现肾母细胞瘤(Wilms瘤)的32个样本中有28个样本H19调控区DMR发生高甲基化，在血液样本中H19调控区DMR高甲基化状态也是一致的，有5个肿瘤样本存在弥漫性或局灶性的间变(anaplasia)，其中4个检出了H19调控区DMR的高甲基化，H19对Wilms瘤的发展起着抑制作用。Scott等〔29〕研究发现在肾母细胞瘤中定位于染色体11p15区域的基因可出现69%表观遗传异常，其中包括37%H19表突变(epimutation)和32%父源性单亲源二体(pUPD)，当 H19表突变发生时，肾母细胞瘤有一个更高的发病风险，这也预示其在肾母细胞瘤中扮演抑癌基因的角色。

Charlton等〔30,31〕研究发现Wilms瘤中肾脏的发育相关基因出现了一个低甲基化状态，同时其肾脏组织的抑癌基因(CASP8、H19、MIR195、RB1、TSPAN32)被过甲基化而表达沉默。Wilms瘤患者13个样本中11个样本的H19的调控区DMR发生甲基化升高，其正常肾组织(NKs)的甲基化水平明显低于肾源性残余(NRs)的甲基化水平，NRs的甲基化水平明显低于Wilms瘤的甲基化水平。而且随着肾母细胞瘤恶性程度越高，肾脏组织的DNA甲基化水平越高，由此认为通过对其甲基化状态进行分析为研究肾源性残余向肾母细胞瘤的转变提供了一个新的证据。

Wang等〔32〕用qRT-PCR分析发现在肾细胞癌3种细胞株786-O、ACHN、Caki-2和癌组织中，H19的表达量明显高于正常肾细胞株HK-2和正常癌旁组织。当沉默H19的表达时，Wound healing分析实验证明，肾细胞癌细胞的侵袭和转移能力明显受到抑制，Kaplan-Meier分析发现，在肾细胞癌患者中，高表达H19的患者预后不良，而且H19的高表达与更多的临床分期和更短的生存期成正相关，由此认为H19在肾细胞癌中起到了促癌基因的作用。

5H19与前列腺癌

前列腺癌在欧美国家较为多见，中国近年来其发病率逐年增加，严重威胁着老年男性的健康〔33〕。其发病机制复杂，有研究证明DNA甲基化等表观遗传学改变对前列腺癌的发生发展起着重要作用〔34〕。Dobosy等〔35〕给小鼠喂食胆碱和蛋氨酸缺乏(CMD)的饲料，造成小鼠甲基缺乏，将其前列腺组织与正常前列腺组织作对照，发现前者IGF2和H19的表达水平显著高于后者。染色质免疫沉淀实验显示，在CMD前列腺组织中，H19和IGF2启动子的抑制性组蛋白修饰(H3K9二甲基化)下降，而IGF2和H19启动子的DNA甲基化无改变。他们认为在CMD前列腺组织中，因为组蛋白修饰比DNA甲基化更容易发生改变，所以IGF2和H19的表达水平升高。

Paradowska等〔36〕发现在良性前列腺增生组织中H19 CpGs的甲基化大于80%；相反在恶性前列腺癌中，他们筛检了30个样本，发现其中的9个样本的CpGs甲基化状态只接近41%。通过对前列腺癌和良性前列腺增生组织作对比，证实H19的ICR或DMR调控区的甲基化状态在统计学上显著不同，前列腺癌出现明显的甲基化缺失。染色质免疫沉淀实验显示在良性前列腺增生中IGF2/H19的调控区ICR发生了组蛋白H3K9二甲基化，而在前列腺癌中这种现象不发生。他们认为在恶性前列腺癌和良性前列腺增生之间的IGF2/H19基因的多功能转录因子CTCF结合区域，其甲基化状态显著不同。通过对IGF2/H19的调控区ICR或DMR的DNA甲基化和组蛋白修饰状态进行分析，发现在前列腺癌中H19基因存在显著甲基化缺失，将可能对前列腺癌的早期诊断和治疗提供帮助。

Zhu等〔37〕分析发现H19和H19编码的miR-675的表达量，在转移性前列腺癌细胞株M12中的表达水平显著低于非转移性前列腺癌细胞株P69。伴随H19的表达量在非转移性前列腺癌细胞株P69和PC3中的上升，miR-675的表达量也得到提高，且癌细胞的迁移能力明显受到抑制，说明H19与miR-675之间存在正相关。可是在转移性前列腺癌细胞株M12中，过表达H19并不能提高miR-675的表达水平，也无法抑制癌细胞的迁移能力，说明前列腺癌细胞株M12的转移能力可能只与miR-675的表达水平相关。更进一步研究发现H19或miR-675在前列腺癌细胞株P69中对TGFBI有负性调控作用，而以往研究证实TGFBI作为一种细胞外基质(ECM)蛋白，可诱导EMT的发生，促进多种肿瘤的转移能力〔38〕。双荧光素酶分析显示miR-675可直接结合TGFB1的mRNA 3′UTR抑制其翻译活性，TGFBI是miR-675的一个潜在靶基因。他们认为在前列腺癌中，H19-miR-675直接降低了TGFBI的表达水平，进而在前列腺癌细胞的转移机制中起到了主要作用。

Ribarska等〔39〕研究发现前列腺癌中H19表达降低，H19调控区DMR在良性前列腺组织和恶性前列腺癌组织中均存在DNA低甲基化或DNA高甲基化现象；同时他们还发现ZAC1转录因子可诱导印记基因H19、CDKN1C、IGF2的表达水平，通过观察印记基因与前列腺癌基因EZH2、ERG、HOXC6之间的关系，证明一些转录因子在基因印记网络中扮演着重要角色；但他们认为H19、IGF2等印记基因可独立依靠DNA的甲基化而在前列腺癌中异常表达，也为前列腺癌的临床研究提供了一个新的方法。

6小结

随着人们生活水平的提高，近年来泌尿系肿瘤的发病率和死亡率在我国呈现连续增长的趋势，严重威胁人们健康。其中泌尿系肿瘤的转移和复发是患者最重要的死亡原因，但目前临床上缺乏有效的治疗手段。所以，研究泌尿系肿瘤的发生发展机制，探索出一种新型有效的治疗方法至关重要。目前对于H19的研究还处于起步阶段，特别是在泌尿系统肿瘤中的报道还比较少，其影响泌尿系肿瘤的机制还有待进一步探索。现有研究发现H19在膀胱癌、前列腺癌和肾细胞癌中主要作为一种癌基因，在肾母细胞瘤中起着抑癌基因作用，其异常表达与这几种泌尿系肿瘤的发生、发展、侵袭和转移机制密切相关，这也为下一步临床治疗打下了基础。能否有效纠正其在肿瘤中的异常表达，是泌尿系肿瘤中的潜在治疗策略，H19作为一种新的药物靶点，在膀胱癌治疗中已经取得了较好的效果，我们相信随着研究的不断深入，其必将为肾癌、前列腺癌等泌尿系肿瘤乃至多种肿瘤的临床研究提供一个新的策略和思路。

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〔2015-07-08修回〕

(编辑曲莉)

〔中图分类号〕R737.11

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)05-1234-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.05.099

通讯作者：洪梅(1973-)，女，博士，助理研究员，主要从事泌尿系肿瘤的基础研究。

基金项目：国家自然科学基金(81302240)；兰州大学中央高校基本科研业务费(lzujbky-2013-134，lzujbky-2014-165)；甘肃省科技计划(145RJZA153)；甘肃省泌尿系疾病临床医学中心开放课题(mnlczxkf-23)

第一作者：田跃军(1987-)，男，硕士在读，主要从事泌尿系肿瘤的临床与基础研究。