长春新碱致严重周围神经病变的药学治疗实践

范瑞刘飞李静

（1新疆第九师医院药剂科，新疆 塔城834600；2新疆第九师医院外一科；3新疆石河子大学医学院第一附属医院，石河子832008）

长春新碱致严重周围神经病变的药学治疗实践

范瑞1刘飞2李静3

（1新疆第九师医院药剂科，新疆 塔城834600；2新疆第九师医院外一科；3新疆石河子大学医学院第一附属医院，石河子832008）

分析老年淋巴瘤患者使用含长春新碱化疗方案诱发严重周围神经病变的诊疗经过，并结合相关文献资料，阐述长春新碱致神经毒性的机制及临床治疗，探讨临床药师对长春新碱致严重周围神经病变的药学服务模式。本例患者出现双手活动障碍为长春新碱剂量限制性毒性，治疗上可通过营养、修复受损神经来减轻周围神经毒性。在临床治疗中，临床药师可协助医师及早、准确地判断药物不良反应，开展药学服务。

长春新碱；淋巴瘤；周围神经病变；不良反应；药学实践

近年来在50～ 70岁中老年淋巴瘤患者中最主要的病理类型为弥漫大B淋巴瘤（DLBCL），其发病率占非霍奇金淋巴瘤的31%～ 34%［1］，且随着年龄的不断增长，发病率也呈不断上升趋势。对于年龄＞60岁的DLBCL患者，根据《中国DLBCL诊断与治疗指南（2013年版）》可选择已广泛使用的R-CHOP方案（利妥昔单抗 +环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松），每3周1次，连续使用6～ 8个疗程作为此类患者的一线治疗方案，可显著提高患者的长期生存率。长春新碱是组成方案必不可少的药物，神经毒性为其剂量限制性毒性，临床治疗中最常见的是手指和脚趾的感觉异常，且手指比脚趾更严重，但对能致手指功能障碍的报道罕见。本例老年DLBCL患者使用含长春新碱化疗方案后引起手指功能活动受限，并呈进行性加重。本文旨在通过对该病例的分析、讨论，报道为临床医师和药师在日后治疗提供临床和药学经验。

1 病例

患者女性，64岁，美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分 1分，体表面积 1.56 m2，否认糖尿病、高血压等慢性病史及其他用药史。因双侧颈部出现不明肿物，压之无痛感，取相应部位淋巴结活检，结合病检结果，明确诊断为“弥漫大B细胞淋巴瘤Ⅳ期”。于2014年4月9日行R-CHOP方案化疗，利妥昔单抗586 mg，静脉滴注，d1；表柔比星75 mg，静脉滴注，d2；环磷酰胺1 150 mg，静脉滴注，d2；长春新碱2 mg，静脉滴注，d2；泼尼松片100 mg，口服，d2～d6；第七周期化疗时患者左手偶尔出现麻木，完成第八周期化疗30天后再次无明显诱因出现左手麻木、无力。50天后，左手持物不稳，大拇指、食指屈曲和活动受限等症状进行性加重，主要表现在不能独立完成系纽扣、戴耳环等细微动作。70天后患者右手大拇指、食指出现同样上述症状。

入院诊断：弥漫大B细胞淋巴瘤Ⅳ期。

出院诊断：多发性周围神经病，弥漫大B细胞淋巴瘤Ⅳ期。

辅助检查：空腹血糖：5.78 mmol/L，C-反应蛋白、抗 “O”、类风湿因子、抗中性粒细胞抗体（ANCA）、蛋白电泳未见异常，自身免疫抗体：抗SM检测阴性。PET-CT检查示原全身多处病灶，此次显像未见脱氧葡萄糖（FDG）代谢增高及肿大淋巴结影，评效，完全缓解。脑电图示正常范围。肌电图示：左上肢正中神经、桡神经运动传导速度正常，感觉传导速度减慢（指Ⅲ-腕），尺神经运动及感觉传导速度减慢，肘上刺激波幅降低、感觉传导速度减慢。神经系统检查：颅神经检查未见异常，左上肢近端肌力5级，左右上肢远端屈指、屈腕、屈肘、伸腕、并指肌力分别为3和4级，左手大小鱼际肌肉萎缩，双下肢肌力5级，桡骨膜、肱二头肌、肱三头肌反射均减弱，左侧肘关节以下感觉减退，双侧病理征阴性。

治疗经过：患者入院时双手存在较明显的活动障碍、肌电图、神经系统检查结果存在明显异常。医师与临床药师共同讨论患者出现手指活动障碍、感觉异常的原因和治疗策略。经自身免疫抗体、C-反应蛋白、蛋白电泳、血沉、ANCA均未见异常，可排除免疫相关疾病引起周围神经病变；PET-CT检查结果提示，未见明确复发病灶，脑电图示正常范围，可排除神经系统的副肿瘤综合征引起周围神经病变。此外，临床药师通过详细询问患者用药情况，发现手指活动障碍出现时间于化疗后出现，其发病程度随着用药剂量及时间的增加而加重，结合药源性疾病的诊断标准［2］，考虑患者为化疗所致周围神经病变（CIPN）。因此，入院后给予患者营养、修复受损神经等治疗措施，双手手指功能明显好转，能自主完成系纽扣等精细动作，予以出院。

2 分析与讨论

2.1 患者引起CIPN的相关因素分析

CIPN是一种严重的剂量限制性毒性，是几个常用的化疗药物相关的副作用，包括紫杉烷、长春新碱、奥沙利铂。CIPN通常发生在30%～40%的化疗患者，但其发病率可以从0%～70%不等。与其相关最常见的症状是感觉神经病变，包括感觉异常和疼痛，通常开始于手指和脚趾，常常在初始治疗的几周或几个月内达到峰值，直至治疗结束［3］。此外有报道［4］称接受长春新碱治疗的患者57%有趾（指）端麻木，继续用药则肌痛、力弱。另有个案报道［5］，长春新碱可同时引起双手麻木与严重麻痹性肠梗阻的不良反应。

本例患者在接受长春新碱治疗前，虽未做肌电图监测，但无CIPN相关临床症状。行第七周期化疗后出现手指麻木，再次化疗一个月后患者出现手指麻木、无力加重，活动受限，考虑为化疗药物长春新碱所致不良反应，根据世界卫生组织（WHO）所采用的药物不良反应因果评定标准［6］，确定该药物不良反应的因果关系分级为肯定。

2.2 长春新碱引起周围神经病变机制

长春新碱为临床治疗恶性淋巴瘤常用的抗肿瘤植物药，使细胞分裂停止于M期，是M期细胞周期特异性药物，其通过抑制微管蛋白活性发挥抗肿瘤作用。长春新碱引起神经损伤的机制目前尚不明确，可能由以下三种机制引起。首先长春新碱可中断微管蛋白装配，并在轴突微管拆卸导致严重的改变，从而导致轴突髓鞘肿胀和无髓鞘的纤维以及神经纤维损伤［7-8］。LaPointe NE［9］试验证实长春新碱具有很强的双向快速轴突和驱动蛋白运输的抑制影响，而快速改变轴突的运输会引起周围神经病变。其次，亦有研究［10］表明靶向微管药物对神经末梢的轴突线粒体有毒性作用，主要体现在结构改变。轴突线粒体形态结构异常包括线粒体的体积肿胀，可见空泡和功能的损伤，从而影响呼吸链复合物Ⅰ、呼吸链复合物Ⅱ以及ATP合成酶的产生。细胞膜外Ca2+随着ATP的减少，导致细胞膜内外离子失去原有的平衡，使膜电位下降，而那些依赖电压的Ca2+通道大量连续开放，趁机大量内流，致使细胞外的Ca2+数量减少，浓度下降［11-12］。中枢神经系统细胞外Ca2+浓度下降，导致神经元兴奋增加［13］。最后，Carozzi VA等［14］认为神经末梢轴突的损伤与炎症有一定关系，并展示了皮肤朗格汉斯（LCs）细胞增生症机制是由于炎症导致表皮内的神经纤维损伤。一种是增加一氧化氮的释放，另一种是LCs的活化可增加促炎症因子和神经营养因子的合成，这些促炎性细胞因子导致神经末梢轴突的损伤，不仅致神经元自发放电和机械超敏反应遭到破坏，而且使伤害感受器变得更敏感化。以上这些改变可引起神经的兴奋或胶质细胞的损伤，均可引发神经的损伤。

3 临床药师参与临床治疗

3.1 不良反应的处理

目前对于长春新碱引起CIPN的防治报道较少，对于临床治疗中发现不正常反应如感觉异常等轻微症状，可通过减量或停药及将长春新碱更换为神经毒性较小的长春地辛，同时配合营养神经使感觉异常逐渐减轻。对于因轴突损伤而导致的严重周围神经损伤，药物治疗是其修复治疗的重要措施。近年来，许多学者在周围神经损伤修复方面做了大量研究，主要包括神经营养药物、神经营养因子、神经节脂质、激素、中草药等［15］。该患者完成化疗后出现手指活动受限的不良反应后，临床药师建议避免再次应用其他具有神经毒性的药物，先以营养神经为主，予单唾液酸四己糖神经节苷脂40 mg/d来防止神经毒性进一步加重，并嘱患者对活动受限的手指做适当的康复活动，主要是手指伸屈、抓握练习。单唾液酸四己糖神经节苷脂作为一种糖脂，在神经系统的细胞双层脂质膜结构中占有较高的比例，它可以对细胞膜上的线粒体起到一定保护作用，从而加快三羧酸循环，使ATP的产生更多［16］。降低自由基对细胞的损伤，使细胞膜酶的活性显著升高，保持线粒体的基本功能，降低神经细胞水肿，对损伤后继发的神经细胞退化起到保护作用［17］。魏晓晨等［18］系统评价和曹梦苒等［19］的临床研究显示神经节苷脂能有效地预防肿瘤患者CIPN的发生，且具有很高的安全性。连续此方案治疗10天后，患者在药学查房中发现患者双手手指麻木、活动受限等症状有所缓解，手指活动功能明显恢复。临床药师与医师讨论后，将治疗方案调整为暂停静脉滴注单唾液酸四己糖神经节苷脂，改为口服甲钴胺片0.5 mg/次，每日3次，继续治疗。营养神经治疗17天后患者双手手指活动均恢复正常，停用口服营养神经药后患者未再发生手指活动受限。

3.2 患者教育

临床药师在药学查房中，与患者及家属多次交流，随时观察患者手指感觉及神经功能恢复情况，告知其临床症状为药物的不良反应，解除心理障碍，鼓励信心，积极配合治疗。并鼓励患者对活动受限部位进行功能锻炼，减少冷刺激，用温水洗手，保护双手不受挤压或烫伤。同时应加强营养，多进食富含蛋白质、钙、微量元素的食物等。

4 小结

晚期DLBCL患者，化疗以减轻症状、延长生存期、提高生活质量为目的。长春新碱治疗累积剂量大于5 mg时可导致神经损伤，但大多数患者感觉症状和运动症状发生在累积剂量30～ 50 mg。临床药师通过仔细核对本例患者使用长春新碱剂量（累积16 mg），发现未达到国外学者研究的范围，可能与本例患者年龄、性别、个体差异以及病理状态等有关。此外，联合化疗使肝细胞受损，老年人肝脏质量比年轻时有所减轻且肾脏仅为年轻人一半，影响化疗药物在体内代谢、排泄，使药物在体内蓄积，更容易产生不良反应和中毒。提示患者个体差异大，临床治疗使用含长春新碱的联合化疗方案时应警惕其不良反应的发生。

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Pharmaceutical Treatment of Severe Peripheral Neuropathy Induced by Vincristine

Fan Rui1，Liu Fei2，Li Jing3（1 Department of Pharmacy，Ninth Division of Tacheng City Hospital，Xinjiang Tacheng 834600，China；2 Department of General Surgery，Ninth Division of Tacheng City Hospital；3 Department of Pharmacy，First Hospital Affiliated to School of Medicine of Shihezi University，Shihezi 832008）

The purpose of this paper is to analyze the diagnosis and treatment of severe peripheral neuropathy induced by vincristine in elderly patients with lymphoma and，in combination with the relevant literatures，discuss the mechanism of vincristine in causing neurotoxicity and the clinical treatment，and explore the pharmaceutical service mode of clinical pharmacists to vincristine-caused severe peripheral neuropathy.The activity obstacles in two hands of the patient was due to the dose limiting toxicity of vincristine，which might be eased by nutrition and repairing the damaged nerve.In the clinical treatment，clinical pharmacists may assist physician to judge the adverse drug reactions accurately and as early as possible so as to provide pharmaceutical care to the patients and the circumstances.

Vincristine；Lymphoma；Peripheral Neuropathy；Adverse Reaction；Pharmacy Practice

10.3969/j.issn.1672-5433.2016.10.010

2016-04-14）

范瑞，女，药师。研究方向：临床药学。E-mail：fanrui0301@sina.com李静，女，硕士，副主任药师。研究方向：临床药学。通讯作者E-mail：lijingwushi@sina.com