复方氨基酸注射液致过敏性休克98例分析

张花 雷招宝

（广州长安医院药剂科，广东 广州510630）

复方氨基酸注射液致过敏性休克98例分析

张花 雷招宝

（广州长安医院药剂科，广东 广州510630）

目的：探讨复方氨基酸注射液致过敏性休克的特点与相关因素。方法：关键词以“复方氨基酸”分别搭配“过敏性休克”“休克”“严重过敏反应”“严重不良反应”，检索大医医学搜索、CNKI期刊全文数据库和万方医学网相关文献，统计患者年龄、性别、原患疾病、过敏史、发生过敏性休克的时间、临床表现与转归等情况。结果：共检索到复方氨基酸注射液致过敏性休克的病例报告68篇，共98例。其致过敏性休克的特点为：20～60（不含60）岁成年患者占比较高；用药30 min以内发生的过敏性休克占比较高；滴速过快和联合用药可能是致过敏性休克的危险因素；过敏性休克主要累及循环系统、神经系统、呼吸系统、消化系统；过敏性休克严重者可致死亡。结论：加强用药后的监测，缓慢静滴等是预防复方氨基酸注射液所致过敏性休克的重要措施。

复方氨基酸；过敏性休克；不良反应；文献分析

复方氨基酸注射液（compound amino acid injection，CAAI）是由多种L-型氨基酸（amino acid，AA）根据营养或治疗需要以适当比例配制而成。国内临床广泛应用于创伤、烧伤、手术前后患者的蛋白质及营养缺乏，改善由于肠道功能失调引起的蛋白质消化和吸收障碍，纠正肝硬化、肝病所致的蛋白质合成紊乱，治疗肝昏迷，提供慢性、消耗性疾病、急性传染病、恶性肿瘤及体质虚弱不能正常进食或超高代谢、病情危重患者的静脉营养。根据氨基酸组成及功能的不同可分为平衡型、疾病适用型和小儿氨基酸，其中疾病适用型氨基酸又分为肾用氨基酸、肝用氨基酸、创伤（应激）氨基酸等［1-3］。CAAI最主要的不良反应（adverse drug reactions，ADRs）为变态反应和静脉炎［4］，最严重者为过敏性休克。本文就国内有关医药数据库收载的有关CAAI致过敏性休克的病例报告进行统计与分析，为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

检索大医医学搜索、CNKI期刊全文数据库和万方医学网，检索截止时间：2015年12月31日。以“复方氨基酸”分别搭配“过敏性休克”“休克”“严重过敏反应”“严重不良反应”等进行检索，下载病例报告原文。纳入标准：符合过敏性休克临床诊断标准［5］［如面色苍白或发绀、四肢湿冷、脉搏细速、烦躁不安、皮疹、胸闷、呼吸困难、血压骤降至（80～ 90）/（50～ 60）mmHg及以下的病例报告］；剔除标准：综述文献和重复的病例报告。统计患者性别、年龄、药物和食物过敏史、原患疾病、给药途径与剂量、联合用药情况、发生过敏性休克的时间、累及器官（系统）、主要临床表现、预后及转归等，然后对致过敏性休克的相关因素进行分析与讨论。

2 结果

2.1 患者性别与年龄分布

纳入分析的病例报告共68篇98例，年龄范围5～ 79岁，除去年龄与性别均不详的16例，其余82例患者中男性占58.54%，21～ 60岁年龄段患者占64.62%。具体性别与年龄分布见表1。

表1 患者性别与年龄分布

2.2 食物与药物过敏史和原患疾病

98例病例中，7例有既往食物与药物过敏史（青霉素过敏1例，青霉素、链霉素和磺胺类过敏1例，头孢菌素类药物过敏1例，注射用炎琥宁、水溶性维生素过敏1例，具体过敏的药物不详者3例），2例无食物与药物过敏史，89例的过敏史文中未交代。

原患疾病：肝胆疾病34例，呼吸系统疾病16例，外伤及术后12例，消化系统疾病10例，头晕乏力、食欲减退 8例，肺炎2例，感冒2例，结核性胸膜炎2例，胸腔积液、风心病、食管癌术后、甲亢各1例，原发疾病不清楚者8例。

2.3 CAAI分类

致过敏性休克的CAAI涉及多个品种，其中18AA 28例，6AA 27例，3AA 19例，17AA 4例，15AA 4例，11AA 2例，具体品种不清楚者14例。德国和日本品种各2例，其余为国产品种。说明致过敏性休克可能没有品种倾向性。

2.4 给药途径、剂量与滴注速度

98例均为静脉滴注给药。给药剂量：250 mL 64例，500 mL 19例，200 mL 1例，14例未报道用药剂量。特别要指出的是，98例中12例是在个体诊所或家中用药发生过敏性休克的［6-8］，其中1例41岁的男性因全身乏力、纳差而使用CAAI（50滴/min）5 min即出现胸闷、心慌不适，患者向诊所医生反映，未予重视，而是调低滴速继续用药，结果发生严重的过敏性休克，因抢救及时没有造成死亡后果［7］。45例报告有滴速记载，其中16例明确是用10%葡萄糖注射液250 mL加CAAI稀释后以40滴/min的速度静滴，其余29例为原液静滴（其中15，25，30，35，40，45，50，60和 80滴 /min的例数分别为1，1，2，1，15，1，1，6和1例）。

2.5 联合用药情况

98例中单独使用CAAI发生过敏性休克者12例，使用CAAI前或后序贯使用过其他药物而发生过敏性休克者29例（其中1例使用CAAI 3 d无ADRs，第4天在静滴CAAI的基础上肌注脑活素注射液致过敏性休克［9］），3例在使用CAAI的同时静滴谷胱甘肽而发生过敏性休克［10］，其余57例的联合用药情况文中未交代。

2.6 发生过敏性休克的时间

98例中82例过敏性休克是发生在用药过程中（占比83.67%），其中64例（占比65.31%）是发生在用药的30 min以内，最快者发生于用药2 min；16例过敏性休克发生在用药结束后（16.33%），最迟的1例在持续用药52 d之后发生。98例中86例是首次使用CAAI，12例曾经用过CAAI，说明CAAI可引起速发型和迟发型过敏性休克［11］。

2.7 累及器官（系统）及主要临床表现

CAAI所致过敏性休克的临床表现以循环系统、神经系统、呼吸系统、消化系统损害较为常见，临床症状以血压骤降、胸闷、恶心（呕吐）、呼吸急促、发热、寒颤、口唇发绀、皮疹、心慌、呼吸困难等占比较高，具体的临床表现（表中数字为例次）详见表2。

表2 累及器官（系统）及主要临床表现

2.8 预后及转归

98例病例中，经抗过敏性休克救治后89例恢复正常（占 90.82%），死亡 9例（占9.18%），其中1对同胞兄妹因肺炎在家里静滴CAAI后5～10 min发生过敏性休克，数年前妹妹因过敏性休克抢救无效死亡［12］。1例对青霉素、链霉素和磺胺药物过敏的食管癌患者首次使用CAAI（18AA）约15 mL即发生严重的过敏性休克，虽经规范的抗过敏性休克抢救，最终死亡［13］。1例65岁包膜性胸腔积液的男性在工矿卫生所静滴CAAI原液（＞ 40滴 /min）20 min出现恶心、呕吐、心悸，医生并未在意，继续静滴，约30 min时发生寒战、高热（40.3℃），这时只调低滴速继续静滴（同时肌注异丙嗪和地塞米松注射液），结果2 h后患者发生呼吸衰竭、呼吸心跳停止、血压测不出，抢救无效死亡［14］。

3 讨论

3.1 过敏性休克的特点及相关因素分析

分析发现，CAAI致过敏性休克的特点及相关因素有：①过敏性休克中20～60（不含60）岁年龄段患者占比较高。②过敏性休克以速发型为主，首次用药者占比较高。③静滴开始后 30 min内发生者占比高（65.31%）。④个体诊所和患者家中用药发生过敏性休克（12例）和死亡者（4例）占比较高。⑤医务人员对患者用药后的轻微ADRs重视不够是导致发生过敏性休克的重要原因［7，14-17］。有的患者曾经使用CAAI有过胸闷、心慌不适，患者或医生未重视，仍坚持用药，故而导致严重的过敏性休克［7，17］；有的在用药过程中出现血压下降、呼吸困难、胸闷等过敏性休克症状后医生仍抱着侥幸心理继续输入CAAI，结果导致更严重的过敏性休克发生［15-16］，所幸没有造成死亡等严重后果。⑥过敏性休克造成的主要是循环系统、神经系统、呼吸系统、消化系统损害。⑦过敏性休克的结局非常严重，死亡病例占比较高（9例）。⑧联合用药也可能是潜在因素之一。29例在使用CAAI前或后序贯用过其他药物，尤其明显的是在静滴CAAI的基础上肌注脑活素注射液［9］和谷胱甘肽［10］等致过敏性休克的高危药物。⑨滴速过快也可能是潜在的危险因素之一［6］。通常，CAAI应是用等量5%或10%葡萄糖注射液稀释后缓慢静脉滴注，稀释后的滴注速度依品种不同而异，一般为15滴/min（9AA）至50滴/min（18AA）之间［1］。但统计发现大部分病例是使用CAAI原液静脉滴注的，且滴注速度过快。更有个别病例开始以80滴/min的速度静滴，在发生轻微的过敏性休克先兆症状后减速至40滴/min继续静滴，致使严重的过敏性休克不可避免发生［7］。

3.2 过敏性休克的机制分析

CAAI致过敏性休克的原因有几种推测：①与原液未稀释且滴注速度过快有关。由于CAAI属高渗溶液，使用时应用等量5%或10%葡萄糖注射液稀释后缓慢静滴，以防AA进入体内当作热能被消耗［1］。本文统计发现除16例外，82例未按照文献［1］和药品使用说明书规定进行稀释。②与患者的过敏体质有关。本文发现仅7例有既往食物与药物过敏史，2例无食物和药物过敏史，其余89例未提及过敏史，但并不意味着可排除食物或药物过敏史，说明医生在给患者使用CAAI前对患者过敏史的问诊存在缺陷，这无疑存在极大的用药风险。③与CAAI中含有的特异性过敏原有关。由于CAAI成分复杂，除了蛋白质水解成AA的过程中夹杂微量的蛋白质、多肽等以外，产品中添加了抗氧化剂亚硫酸氢钠，这些成分都可引起过敏反应［18］。④药液被污染。由于CAAI属于营养液，如制作过程中操作不严或保管不当，极易被细菌污染造成热原含量超标，因而在使用过程中极易发生热原反应（寒战、发热等），进而促发或加剧过敏性休克。

3.3 安全用药建议

为预防CAAI过敏性休克的发生，特提出以下几点建议：①正确选择用药人群。各种CAAI的适应证和禁忌证不同，应在正确的临床诊断和充分掌握各品种适应证的情况下，合理用药，不可滥用。不可无适应证用药（如感冒等），更不可把CAAI当作增强抵抗力的药物使用。②用药前仔细询问患者的食物和药物过敏史以及过敏性疾病史，对过敏体质患者谨慎用药。③一定要稀释后静脉滴注。应按照药品说明书规定使用时以等量5%或10%葡萄糖注射液稀释后缓慢静滴，起初20 min的滴速控制在20滴/min为宜，如患者无不适则可增加至30～ 40滴/min，小儿、老年及危重患者滴速可再慢一些。④不可在患者家中使用CAAI，尽量避免在个体诊所和无抢救设备的医疗机构使用。本文数例在个体诊所用药发生过敏性休克死亡。由于个体诊所的医生安全用药意识比较淡漠，ADRs抢救措施与能力不足，一旦发生严重的ADRs就束手无策，本应就地抢救的也往上级医院转院，因而错过最佳抢救时机，很容易发生患者死亡事件。⑤不宜与其他药物混合静滴。除5%或10%葡萄糖注射液以外，CAAI不宜与其他药物混合静滴［1］，尤其是不宜与致过敏高风险药物混合静滴。

4 结论

CAAI可致过敏性休克，严重时可致死。因此，临床用药前应慎重选择用药人群，重视患者过敏史的询问，使用时用等量5%或10%葡萄糖注射液稀释后缓慢静滴，用药过程中加强ADRs的监测，对可能出现的任何ADRs都应积极应对，这都是预防CAAI所致过敏性休克的重要措施。

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阿达木单抗用于化脓性汗腺炎有益

《新英格兰医学杂志》于2016年8月4日第375卷第5期发布了2项关于阿达木单抗 （通用名：Adalimumab）用于化脓性汗腺炎的Ⅲ期临床试验（PIONEERⅠ、Ⅱ）内容。

化脓性汗腺炎是一种疼痛的慢性炎症性皮肤病，有效治疗选择少。阿达木单抗在Ⅱ期临床试验中可有效治疗化脓性汗腺炎。

本2项试验为设计类似的多中心试验。试验含2个双盲、安慰剂对照阶段。第1阶段，受试者按1∶1的比例随机分入阿达木单抗组或相应安慰剂组，每周用药1次，治疗12周；第2阶段，受试者重新分配接受阿达木单抗 （每周或每2周1次）或安慰剂治疗24周。试验的首要终末指标为临床应答，定义为第12周时，与基线相比脓肿及炎性结节计数减少至少50%，且脓肿或引流瘘管计数无增加。

试验结果显示，12周时，阿达木单抗组临床应答率显著高于安慰剂组：PIONEERⅠ中，阿达木单抗组临床应答率为41.8%，安慰剂组为26%；PIONEERⅡ中，临床应答率分别为58.9%和27.6%。PIONEERⅡ中，阿达木单抗组按序排列的次要结果（病灶、疼痛、改良后的疾病严重度Sartorius得分）显著优于安慰剂组。PIONEERⅠ中，2组第1阶段严重不良事件发生率（除外基础疾病恶化）为1.3%；PIONEERⅡ中，阿达木单抗组第1阶段严重不良事件发生率（除外基础疾病恶化）为1.8%，安慰剂组为3.7%。 2项试验中，第2阶段严重不良事件发生率低于4.6%，2组无显著差异。

总体而言，阿达木单抗与安慰剂相比用于化脓性汗腺炎临床应答率高且严重不良事件相似。

（来源：http：//www.nejm.org）

Analysis of 92 Cases of Anaphylactic Shock Induced by Compound Amino Acid Injection

Zhang Hua，Lei Zhaobao（Guangzhou Chang'an Hospital，Guangdong Guangzhou 510630，China）

Objective：To discuss the characteristics and related factors of anaphylactic shock induced by compound amino acid injection.Methods：The ages，sexes，existed diseases，allergic histories，occurring time of anaphylactic shock，clinical manifestation and prognosis were analyzed by searching databases including Dayiyixue，CNKI and Wanfang with key words of“compound amino acid”and“anaphylactic shock”or“shock”or“severe allergic reaction”or“severe adverse reaction”.Results：A total of 68 reports including 98 cases of anaphylactic shock induced by compound amino acid injection were searched.The characteristics of anaphylactic shock induced by compound amino acid injection were as follows：most of cases occurred in the patients at ages of 20 to 60（no including 60）years and within 30 min after administration；fast drip and combined administratin of drugs might be the risk factors；circulatory，neurologic，respiratory and digestive systems were mainly involved，and severe anaphylactic shock might lead to death. Conclusion：Monitoring after administration and slow drip are the key measure to reduce anaphylactic shock induced by compound amino acid injection.

Compound Amino Acid；Anaphylactic Shock；Adverse Reaction；Literature Analysis

10.3969/j.issn.1672-5433.2016.10.011

张花，女，药师。主要从事医院药学工作。雷招宝，男，主任药师。主要从事医院药事管理与药品不良反应监测。通讯作者E-mail：fcslzb@163.com