炎症因子与冠状动脉粥样硬化的关系及其在介入治疗后变化

刘红娜，张悟棠

1.山西医科大学第一医院(太原 030001)；2.山西省心血管病医院



炎症因子与冠状动脉粥样硬化的关系及其在介入治疗后变化

刘红娜1，张悟棠2

1.山西医科大学第一医院(太原 030001)；2.山西省心血管病医院

关键词：炎症因子；冠状动脉粥样硬化；介入治疗

冠状动脉性心脏病是临床上较为常见的心血管疾病，严重威胁人类生命健康，随着人们生活水平的提高，冠心病的发病率呈明显增加的趋势。动脉粥样硬化(AS)被认为是冠心病形成与发展的主要病理生理基础，其实质是一个慢性炎症过程，而炎症过程贯穿于整个动脉粥样硬化和血栓形成的发生、发展及冠状动脉系统。经皮冠状动脉介入治疗(PCI)已经成为冠心病血运重建的最佳手段之一，但PCI术在立即改善冠脉病变的同时，会造成内膜撕裂、剥脱、斑块破裂等，引起血管壁的损伤和炎症反应，不可避免地造成血管内皮细胞结构与功能的损伤，甚至局灶性心肌损伤或坏死[1]。大量文献证实，支架的释放导致斑块破裂会加重血管局部或全身炎症反应，这些均是影响介入术后出现血栓及再狭窄等问题的重要环节[2]。冠心病病人行介入治疗后，病人体内的炎症因子仍处于较高水平，同时这也是导致介入治疗不能将冠心病理变化予以彻底清除的根本原因。

支架置入后，血清炎症因子明显增高。在支架置入过程中，球囊扩张、支架置入等一系列挤压斑块因素，促进了炎症因子释放，增加了血清炎症因子的水平[3]。支架内血栓形成及再狭窄始终是影响经皮冠状动脉介入术疗效的重要原因，支架的释放导致斑块破裂会加重血管局部或全身炎症反应，这些均是再狭窄发生的重要环节。

本研究就相关炎症因子与动脉粥样硬化的关系及其在介入治疗后的变化作一综述。

1冠心病定义及其病理生理基础

1.1冠心病定义冠状动脉粥样硬化性心脏病指冠状动脉发生粥样硬化引起管腔狭窄或闭塞，导致心肌缺血缺氧或坏死而引起的心脏病，简称冠心病(coronary heart disease，CHD)，也称缺血性心脏病。

1.2冠心病流行病学据美国心脏疾病和脑卒中统计资料显示，美国每6例死亡者中即有1例冠心病病人，全年冠心病死亡超过40万例，而新发冠心病则达78.5万例；据估计中国心血管病(包括冠心病、脑卒中、心力衰竭和高血压)患病人数约2.3亿[4]，其中仅心肌梗死病人即有200万。因此，研究这一重大疾病的病理及生理机制具有重要意义。

1.3冠心病的病理生理基础冠心病的主要病理生理基础是动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)。AS实质上是一个动态的慢性炎症过程，炎症贯穿于整个AS和血栓形成的发生、发展，影响整个冠状动脉系统。近年来多数学者认为引起AS的各种危险因素造成内皮损伤，AS的病变主要是内皮细胞的损伤引起的慢性炎性纤维增生反应的结果[5]。AS的进展取决于参与其中的动脉壁的慢性炎症、适应性免疫的反应等。炎症在AS中具有举足轻重的作用，炎症反应与血栓的形成相互伴行，它直接损伤血管内皮细胞，诱导内皮细胞单核细胞表达组织因子，释放黏附分子、趋化因子和炎症因子，启动内外凝血途径，诱导白细胞游走黏附到血管内皮、诱导细胞聚集血管内皮丘陵状改变，引起冠状动脉狭窄和血栓形成，最终引起急性冠脉事件的发生。

2相关炎症因子与冠状动脉粥样硬化的关系

目前已经发现并进行研究与冠状动脉粥样硬化有关的炎症因子有：C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、白细胞介素(Interleukin，IL)、单核细胞趋化蛋白-1、白细胞表面分化抗原及其配体、黏附分子、巨噬细胞集落刺激因子、T淋巴细胞、肿瘤坏死因子-α、干扰素-γ、脂联素、脂蛋白相关磷脂酶A2等[6]。关于炎症因子基因多态性的研究也在不断地揭示动脉粥样硬化的机制及本质。现阐述CRP及IL与动脉粥样硬化的最新研究进展。

2.1白细胞介素IL作为较早研究的细胞因子，一直为基础研究和临床所关注。炎症的不同阶段，血管内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞等都可产生IL，作为炎症的标志物，其升高水平和心血管事件呈显著相关[7]。目前已经发现与动脉粥样硬化具有明确联系有：IL-6、IL-8、IL-10等，而近些年发现的IL-17、IL-35、IL-37是否与动脉粥样硬化的发病机制有关及其与治疗预后的关系仍有待进一步研究明确。

IL-6是由多种细胞分泌的，能够放大急性炎症反应、促使机体产生慢性炎症，并处于中心地位。

IL-8是由中性粒细胞、淋巴细胞等分泌的，它是一种能激活嗜中性粒细胞的趋化性细胞因子，为具有内源性白细胞趋化性和活化性作用的碱基-肝素结合性蛋白质。IL-8也是炎症性疾病的重要介质，对特异性和非特异性的免疫细胞具有强烈的趋化作用。在大鼠心肌缺血模型中观察到心肌缺血3 h～4 h后，缺血部分心肌组织中可以检测到IL-8mRNA的表达，并且其表达量与心肌损伤程度呈正相关。在对急性冠脉综合征病人的临床观察中也发现IL-8参与了中性粒细胞介导的心肌细胞损害，心肌梗死病人IL-8水平明显高于正常人群。临床测定IL-8具有一定诊断价值，是心肌梗死的更早期标志物。

IL-10是由Th2细胞和活化的B细胞、单核细胞、巨噬细胞等分泌的，是细胞因子网络枢纽，具有抗炎和调节免疫等多重作用。IL-10通过抑制肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-1、IL-6、IL-8等炎症因子的产生，下调炎症反应，是体内重要的抗炎因子。实验研究显示，心肌缺血再灌注损伤后，IL-10明显增多，可以调节金属蛋白酶组织抑制因子的表达释放，抑制心肌重构，促进心肌修复[8]。

IL-17是由辅助性T细胞Th17等细胞亚群分泌的特征性细胞因子，研究表明，Th17/IL-17 通路在临床冠心病病人和动物动脉粥样硬化模型中升高。最新研究发现 IL-17A能通过其他细胞参与诱导心肌细胞凋亡与中性粒细胞浸润而在缺血再灌注损伤过程发挥重要作用。

马湉[9]研究证明Th17/IL-17具有促进动脉粥样硬化斑块易损性的作用，其研究发现外源性IL-17干预后可通过上调Th17和下调Treg，进而改变Th17/Treg平衡，IL-17治疗引起Th17/Treg细胞可能是其促进动脉粥样硬化斑块易损性、加速斑块破裂的另一个机制。Xie等[10]研究发现在 ApoE 基因(-/-)小鼠动脉粥样硬化时Th17/Treg 存在功能失衡，表明在动脉粥样硬化的形成和发展中 Th17/Treg 功能失衡的潜在作用。也有研究发现IL-17能通过活化 caspase-3、caspase-9以及上调 Bax/Bcl-2比率来诱导冠脉血管内皮细胞发生凋亡[11]。目前有观点认为 Th17比例和功能的变化是ACS整个复杂免疫反应异常的一个环节，有可能成为对 ACS 进行炎症干预的一个新的靶点。

IL-17不但参与了宿主防御及炎症组织的破坏，还在动脉粥样硬化等慢性血管性疾病中发挥了重要作用，最终导致心血管事件的发生。Liao等[12]发现在急性心肌梗死模型中IL-17可增强心肌中性粒细胞的聚集，在心肌缺血再灌注中，IL-17及其受体的表达升高，并在参与肌梗死后炎症及凋亡反应。

付才华[13]的研究认为AMI病人Th17细胞在冠状动脉血栓中的局部免疫炎症比全身的炎症反应更强烈，其分泌的IL-17可认为与AMI的发病密切相关，可以考虑作为AMI新的辅助诊断指标。

IL- 17 参与活化巨噬细胞，促进释放蛋白水解因子，与 TNF-α的协同作用可诱导炎症介质导致炎性损伤从而促进 AS 的发生发展。Hashmi等[14]发现 ACS 病人促炎性细胞因子 IL-17、lL-6 、IL-8 及 CRP水平升高，复杂冠脉病变病人的IL-17要高于简单病变者，认为血清中 IL- 17 的水平可预测稳定型心绞痛病人进展为 ACS 的可能性。Ivanov等[15]研究认为 IL-17 在稳定型斑块较少表达而主要表达于不稳定型斑块的炎性反应区域，因此可以作为不稳定型斑块的标记物。

粥样硬化病变的冠脉中的 T 细胞可呈时间依赖性产生 IL-17， 而无明显粥样硬化病变的冠脉则很少产生 IL-17。Erbel等[16]研究认为 IL-17 与强有力的抗炎及动脉粥样硬化细胞因子 IL-10 呈显著的负相关。IL-17 与缺血症状和易损斑块相关的特点表明，促炎性细胞因子 IL-17 可能导致动脉粥样硬化以及斑块不稳定。IL-17 有助于实验性动脉粥样硬化的血管和全身炎症， 但不会改变斑块负担。 IL-17 引起斑块组成的变化可能调节斑块的稳定性。

IL-17作为一种诱导炎症强有力的新兴细胞因子家族，参与心血管病发病的病理生理机制。IL-17促进内皮细胞生产大量血管性假血友病因子，并可通过激活线粒体途径诱导内皮细胞凋亡，导致内皮损伤或功能障碍，创造微环境从而促进AS性疾病的发生发展。Usui等[17]认为IL-17基因敲除可以减少炎症、抑制斑块的发生。

仲艳华等[18]研究测定不同临床类型冠心病病人IL-17、血管性血友病因子(vWF)及CRP的含量，得出IL-17、vWF、CRP参与了冠心病的发生发展过程，IL-17可促进vWF、CRP产生，并与冠脉病变的严重程度相关，其实验结果表明CRP反映了动脉粥样斑块的急性炎症过程，作为CRP诱导剂的IL-17，调控CRP的分泌，可能在慢性炎症、动脉粥样硬化、血栓形成中起调控作用[19]。

IL-35与动脉粥样硬化的关系，王博等[20]研究检测了动物模型中IL-35的水平，发现随着斑块的形成，IL-35的水平下降明显，这提示IL-35可能抑制动脉粥样硬化的生成，增加斑块的稳定性。

IL-37是白细胞介素-1家族新成员，表达于人类的动脉粥样硬化斑块的泡沫细胞，可抑制促炎因子的生成，在炎症性疾病动物模型中起保护性作用[21]。

2.2CRPCRP是人类经典的急性期反应物，人体一旦出现感染、炎症或组织损伤，其血浆水平可在数小时内上升1 000倍以上。近年来，CRP不仅是AS的风险标识，而且可能直接参与了AS的病理生理过程，引起了科学界的关注。AS病变血管局部的CRP浓度要高于其在血浆中的浓度，且动脉粥样硬化病灶中有大量的CRP配体可以介导CRP的摄取，从早期到晚期动脉粥样硬化病变的病灶中都存在CRP，且随着病变的不同时期CRP的水平发生变化，说明CRP与AS之间可能存在密切关联[5]。体外研究表明，CRP通过激活补体系统，引发脂质沉积，从而造成内皮功能受损；CRP还可通过上调黏附分子和趋化因子的表达，促进内皮细胞炎症的发生；CRP可活化单核-巨噬细胞，促进巨噬细胞的吞噬作用，提高局部细胞吸收氧化型低密度脂蛋白，进一步形成泡沫细胞；但是特定小鼠动脉粥样硬化模型中，CRP既无致动脉粥样硬化作用，也无抗动脉粥样硬化作用。对于人CRP在小鼠动脉粥样硬化模型中无作用的原因至今仍不清楚，甚至有些实验证明，hs-CRP具有抗动脉粥样硬化的保护作用[22]。对CRP的深入研究，不仅可以更好地认识动脉粥样硬化，还有可能帮助人们找到治疗动脉粥样硬化的有效方法。所以需要进一步了解CRP在冠脉粥样硬化不同阶段的水平及对冠脉病变程度的可能影响。

了解上述这些炎症因子在炎症中各自所起的作用，有助于更进一步认清AS的发病机制，也可以为临床提供评估和治疗AS的新方法及新靶点。

3介入治疗

3.1冠心病诊断金标准按Judkin法行冠脉造影术以左主干、左前降支、回旋支、右冠状动脉或其主要分支的管腔狭窄≥50%，诊断为冠心病。

3.2冠心病治疗现状药物治疗、冠状动脉旁路移植术(CABG)和PCI治疗是目前冠心病治疗的“三架马车”，其中又以介入治疗发展最为迅速[23]。冠脉介入治疗是缓解心绞痛和降低急性心肌梗死死亡率的重要治疗手段。

3.3介入治疗适应证扩大从20世纪90年代开始，金属裸支架(BMS)和药物洗脱支架(DES)的相继临床应用，大大降低临床再狭窄率，使介入治疗出现爆炸式增长，介入治疗适应证也扩展为几乎所有的冠心病病人，包括慢性稳定型冠心病、急性冠脉综合征等。随着介入治疗主要器械的不断改进，除了简单病变和单支血管病变外，在复杂冠状动脉病变、钙化病变、多支血管病变外，慢性闭塞病变、小血管病变、糖尿病血管病变以及无保护左主干病变中，介入治疗均具有理想的效果[24]。

3.4冠脉病变程度积分根据美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)的冠状动脉造影指南，冠状动脉狭窄程度为狭窄部位直径与临近正常血管直径的比值，狭窄程度分为25%、50%、75%、90%、99%和100%。采用Gensini积分法[18]，对各支冠状动脉的狭窄病变进行定量评估，冠状动脉管径狭窄≤25%为1分，26%～50%为2分，51%～75%为4分，76%～90%为8分，91%～99%为16分，100%为32分，再乘以病变所在血管节段的不同系数，各节段积分之和为总积分。Gensini积分可客观评价冠状动脉病变程度。

3.5冠脉介入治疗的炎症因子变化及与预后关系张冬会[3]评价冠状动脉支架置入后血清炎症因子对再狭窄形成的影响，结果显示：支架置入后，血清炎症因子明显增高。在支架置入过程中，球囊扩张、支架置入等一系列挤压斑块因素，促进了炎症因子释放，增加了血清炎症因子的水平。冠脉血管损伤后血管重构及再灌注也是促其增高的原因，而升高幅度与冠脉病变程度密切相关。

支架内血栓形成及再狭窄始终是影响经皮冠状动脉介入治疗手术疗效的重要原因，与支架的释放导致斑块破裂会加重血管局部或全身炎症反应，这些均是再狭窄发生的重要环节。

综上所述，冠心病的重要病理基础动脉粥样硬化是一慢性炎症过程，C反应蛋白、白细胞介素家族等炎症因子均在基础试验及研究中提示与动脉粥样硬化有关。介入治疗作为目前治疗冠心病治疗有效手段之一，支架内血栓及支架内再狭窄影响介入治疗预后，而介入治疗产生血管局部或全身炎症反应又是血栓及再狭窄的重要环节。因此，进一步了解炎症因子与动脉粥样硬化的关系及其在介入治疗的变化对于了解其病理生理基础及指导临床是有一定价值的。

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(本文编辑薛妮)

中图分类号：R541.4R256.2

文献标识码：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．08．016

文章编号：1672-1349(2016)08-0848-05

(收稿日期：2015-08-08)

通迅作者：张悟棠，E-mail：zwt13327510617@sina.com