白细胞介素-18与神经系统疾病关系的研究进展

颜玮茹，廖春梅

广西壮族自治区桂林市人民医院(广西桂林 541002)，



白细胞介素-18与神经系统疾病关系的研究进展

颜玮茹，廖春梅

广西壮族自治区桂林市人民医院(广西桂林 541002)，

摘要：白细胞介素-18是一种具有多种生物学特性的前炎特性细胞因子，它具有诱导干扰素-γ(IFN-γ)的产生、促进T细胞分化和增殖、增强自然杀伤细胞(NK)活性等生物学作用，在增强免疫、抗肿瘤、某些自身免疫性疾病中发挥重要作用。近年来发现IL-18与中枢神经系统疾病关系密切。本研究就IL-18与中枢神经系统疾病的关系及其发病机制进行综述。

关键词：神经系统疾病；白细胞介素-18；抗肿瘤；自身免疫性疾病；发病机制

白细胞介素-18(IL-18)是近年发现具有多种生物学特性的前炎特性细胞因子，由Okamura等在1995年从经过热灭活痤疮丙酸杆菌和脂多糖处理过的小鼠肝脏提取物中纯化得来，起初命名γ-干扰素诱导因子(IGIF)，后于1996年Ushio克隆出人的IGIF后，则被命名IL-18。IL-18来源于活化的单核细胞、巨噬细胞、小神经胶质细胞和树突细胞等，具有诱导干扰素-γ(IFN-γ)的产生、促进T细胞分化和增殖、增强自然杀伤细胞(NK)细胞活性等生物学作用，IL-18受体广泛存在于中枢神经系统[1]，在抗感染、免疫调节和慢性炎症性疾病发病过程中起重要作用。本研究主要针对IL-18与神经系统疾病的关系和其发病机制进行综述。

1IL-18相关的神经系统疾病

1.1IL-18与脑梗死IL-18是一种促炎症反应细胞因子，在动脉粥样斑块中多种细胞如内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞均表达IL-18，与动脉粥样硬化的发展关系密切。缺血诱导表达的细胞因子启动的是一种级联过程，故急性脑梗死病人早期存在持久的炎性反应[2]。细胞因子通过各种机制加剧脑缺血损伤并激活急性期反应因子的合成，其中IL-18是缺血再灌注损伤中重要的炎性细胞因子。Hedtjärn等[3]对新生鼠缺血缺氧模型发现，在再灌注后1 d～14 d损伤侧脑组织IL-18 mRNA和蛋白的表达逐渐增多，损伤后14 d为表达高峰，ELISA测定证实缺氧缺血后3 d～6 d活性IL-18分别增加70%和36%，这提示在缺氧缺血性脑损伤中IL-18发挥促损伤作用。黄日忠[4]发现急性脑梗死血浆IL-18浓度明显升高，与入院时神经功能缺损评分呈显著正相关。左平祥等[5]指出IL-18与缺血性脑血管病密切相关，可增加斑块易损性，其升高程度与脑梗死面积和严重程度及预后密切相关。故IL-18在急性缺血性脑卒中时是反应炎症反应的可靠生物标志物。

1.2IL-18与脑出血随着研究脑出血发病机制的不断深入，发现IL-18参与脑出血病理生理过程，通过不同的途径加重脑损害。脑出血后胶质细胞分泌大量IL-18，并经过破坏的血脑屏障释放到外周血，血浆和脑脊液IL-18含量明显升高，且IL-18与自发性脑出血引起的死亡率相关。何永利等[6]发现在急性脑出血病人血清中IL-18的浓度显著增高，并于72 h达高峰，血清IL-18的水平与氧化应激效应呈正相关，提示IL-18参与急性脑出血炎症过程。李玲等[7]在实验免疫组化染色显示出脑出血后血肿周围组织神经细胞及胶质细胞分泌较多的IL-18，IL-18呈延迟性上调及其表达水平相对持久，其表达高峰位于脑出血后7 d，14 d开始下降，但仍维持在较高水平。杨志辉等[8]发现血浆IL-18浓度与脑室积血量、格拉斯哥昏迷指数积分和住院期间死亡率相关。总之，上述研究表明脑出血病人血浆和脑脊液IL-18的含量均升高，IL-18可作为脑出血病情进展的一个预测指标。

1.3IL-18与新生儿缺血缺氧性脑病(HIE)HIE是因宫内窘迫、新生儿窒息等原因所致的脑部缺氧缺血性病变，是危及患儿生命及生活质量的首要因素。HIE发病机制复杂，目前较认可的是脑组织缺血以及缺血后再灌注损伤机制。在脑组织的缺血再灌注损伤过程中，IL-18主要通过促进组织炎症反应而加重脑组织的损伤程度[9]。在HIE全过程均有IL-18分泌增加，在病情加重过程中IL-18释放更具有重要作用。余增渊等[10]发现IL-18作为促损伤因子表达与病情有关，当脑细胞缺氧缺血程度越重，IL-18表达越明显，脑水肿和脑细胞凋亡越严重，且重症HIE血清IL-18水平下降更为缓慢。这些均提示监测血清IL-18的水平变化对HIE 的早期诊断、病情判断及预后评估具有重要意义。

1.4IL-18与多发性硬化(MS)MS的特征是中枢神经系统炎性脱髓鞘，是一种由CD4+T细胞介导的自身免疫性疾病。CD4+T细胞分为Th1和Th2细胞，Th1型细胞和单核细胞参与了MS的脱髓鞘过程，由免疫细胞产生的IL-18在MS的发病中起关键作用。李森美等[11]研究显示MS病人血清和脑脊液IL-18水平均增高，且活动期比缓解期增高。吕洁等[12]发现抗CD3/CD28诱导外周血单个核细胞生成的IL-18在复发缓解型和继发进展型MS增多，IL-18在增强MS的Th1型免疫反应中具有重要作用，可正向调节细胞免疫使病情加重。实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)是CD4+T细胞介导的自身免疫病，是MS的理想的实验动物模型。Jander等[13]采用半定量RT-PCR研究发现IL-18和IL-12能在EAE大鼠脊柱中稳定表达，且在急性期IL-18mRNA表达增强并伴有ICEmRNA的诱导，表明在中枢神经系统中Th1细胞介导的免疫应答的放大存在IL-18 /ICE途径。用特异性寡核苷酸引物从EAE大鼠脑组织中鉴定并分离出IGIF，发现在EAE初期和活动期IGIF转录增加，并利用其PCR产物合成重组蛋白并制备IGIF抗体，大鼠被用IGIF抗体处理后，被发现EAE的发展阻止；且能够降解IL-18信号肽的caspase-1酶被关闭后能降低EAE的发病率及严重度，说明IL-18参与EAE早期发病。故IL-18即可作为MS髓鞘损伤的重要标志，也可作为观察MS是否活动的指标。抗IL-18抗体在EAE模型中能缓解EAE症状，而国内利用IL-18治疗疾病也有报道。故降低IL-18活性减少Th1免疫应答的方法可望成为来来治疗MS的新方法。

1.5IL-18与吉兰-巴雷综合征(GBS)GBS是一种由体液免疫和细胞免疫共同介导的周围神经炎性脱髓鞘疾病，而实验性变态反应性神经炎(EAN)为研究GBS的动物模型。在EAN大鼠神经根血管周围和血管实质IL-18蛋白表达增加，并主要与巨噬细胞激活抗原1阳性细胞(ED1+)相关联，故IL-18可能在免疫脱髓鞘疾病中起作用。彭涛等[14]发现GBS病人血清和脑脊液IL-18含量升高且与病情严重程度相一致，提示IL-18参与GBS的发病。在PO肽180-199和弗氏完全佐剂诱导的EAN中用抗IL-18单克隆抗体可有效缓解EAN的临床和病理表现，且PNS炎性细胞浸润减少和自身反应Th1细胞功能不全，提示抗IL-18单克隆抗体抑制EAN的机制为使Th1/Th2平衡偏向Th2，故IL-18拮抗剂可成为GBS的治疗新手段。

1.6IL-18与脑肿瘤 IL-18在调节肿瘤血管生成，肿瘤细胞增殖、侵袭、转移和免疫逃逸过程中有重要作用，使其不仅可抑制肿瘤的发生发展，也能促进肿瘤进展。IL-18能刺激人体免疫系统活化杀灭肿瘤细胞，达到药物治疗和肿瘤免疫治疗的双重疗效[15]。李春晖等[16]证实转染IL-18的骨髓基质干细胞对大鼠脑胶质瘤有明显的抑制作用。在建立鼠B16-gp100恶性脑肿瘤模型进行IL-18转基因治疗时发现进行转染IL-18的治疗组其肿瘤生长受明显抑制且动物生存期延长。在免疫组化试验中发现多种正常黏膜上皮细胞大量表达IL-18，而在癌组织中表达的阳性率明显下降，尤其是中低分化的病例，低表达甚至不表达IL-18[17]，表明在缺乏IL-18诱导肿瘤免疫的条件下，肿瘤组织的侵袭、转移能力有所提高。相对IL-18的抗癌效果，其明显的促进癌变效应在新近的研究中也得到广泛的重视。免疫系统能够消除肿瘤细胞和变异细胞，但癌细胞也能摆脱这种机制，IL-18是肿瘤细胞实现免疫逃逸的重要因子[18]。在胃癌病人中发现与非肿瘤区相比IL-18在肿瘤区域的表达明显升高并与远隔相关。血管内皮生长因子(VEGF)可调节IL-18的产生，其mRNA和蛋白水平的增加与VEGF呈时间和剂量依赖性。VEGF通过调控反应性氧中间物和ERK1/2通路增加IL-18的表达，VEGF也会诱发IL-18的表达，均表明在肿瘤组织中IL-18和VEGF产生间的正反馈效应，肿瘤通过这个正反馈自动调节机制得以迅速发展。综上，IL-18在肿瘤中的作用具有两面性，其具体调控机制和作用条件需深入研究。

1.7IL-18与神经系统炎症性疾病IL-18在神经系统炎症性疾病的病理生理过程中具有重要作用。IL-18在感染过程中对宿主反应有两方面作用：一方面IL-18诱导IFN-γ生成而保护宿主，并在非特异性反应中作为免疫刺激因子协助特异性T细胞和B细胞介导免疫反应；另一方面某些感染的病变过程由IL-18介导，可对宿主造成明显损伤并干扰靶细胞治疗。在细菌性脑膜炎的CSF中IL-18表达增高明显，但病毒性脑膜脑炎IFN-γ显著上升而IL-18仅略有增高，提示IL-18参与细菌性脑膜炎内源性炎症反应损伤。将病毒性脑膜炎小鼠血清、脾脏和肝脏组织的匀浆体外培养后发现MHCⅡ/CD8 依赖的IFN-γ大量产生，且IL-18水平增高，但IL-18缺陷的小鼠IFN-γ产生则明显减少，提示在病毒性脑炎中IL-18通过诱导IFN-γ的合成和释放并激活小胶质细胞清除病毒。结核性脑膜炎病人脑脊液IL-18升高，其高表达与结核性脑膜炎病变程度和发展有关；且IL-18的产生物具有强大释放TNF-α的能力，而TNF-α的生成明显增多能有效激活多种级联因子并加速炎症反应的发展[19]。但在口腔疱疹性脑炎小鼠体内却没有检测到IL-18，且IL-18拮抗剂在体外也不能消灭口腔疱疹病毒。故IL-18在神经系统炎症性疾病具体机制尚有待进一步研究。

1.8IL-18与重症肌无力(MG)MG是由乙酰胆碱受体介导、补体参与和依赖细胞免疫的神经肌肉接头传递功能障碍的自身免疫性疾病。IL-18是一种双向调节因子，同时促进Th1、Th2细胞增殖，诱导IFN-γ、TNF、IL-4、IL-2的表达而参与MG发病过程。陈敏等[20]发现MG患者端粒酶活性与血清IL-18水平呈直线正相关，推测IL-18通过上调IL-2、TNF、IL-4、GM-CSF等细胞因子的表达来间接上调CD4+T淋巴细胞的端粒酶活性，导致MG发生。张丽香等[21]证实MG患者血清中IL-18水平均显著增高，全身型明显高于眼肌型，且血清IL-18水平与肌无力绝对评分呈显著正相关，MG病情越重则血清IL-18水平越高，并随病情改善而降低。IL-18参与MG发病及加重过程，血清IL-18水平可成为观察MG病情变化的临床指标之一。实验性自身免疫性重症肌无力(EAMG)是研究MG的模型。IL-18拮抗剂可抑制乙酰胆碱受体诱导的EAMG的临床症状。Anti-IL-18通过抑制在EAMG不同阶段T淋巴细胞反应后而不同程度抑制EAMG发展，并使Th1型细胞因子下调和Th3型细胞因子TGF-β上调，但Th2型细胞因子无变化，且这种Th1向Th3应答的转换伴随着CD40L、部分CD28分子水平下调与CTLA-4水平的上调，这为临床研究MG免疫发病机制和治疗提供新思路。

1.9IL-18与创伤性脑损伤IL-18是创伤性脑损伤病理生理过程中一个关键细胞因子。在视神经挤压伤的大鼠模型中IL-18基因和蛋白上调，参与脑神经损伤后炎症反应。Yatsiv等[22]报道小鼠创伤后24 h内IL-18开始表达，伤后第7天达高峰，而人创伤后第10天脑脊液IL-18也达高峰；且将IL-18特异性抑制剂IL-18BP在给伤后1 h小鼠体内注射后脑内IL-18水平明显降低，伤后第7天神经元明显好转；但在注射IL-18BP24 h后脑水肿并无好转，这提示在脑损伤后炎症反应中有其它炎症介质比IL-18更早发挥作用，故有待进一步研究。

1.10IL-18与阿尔茨海默病(AD)AD病因尚未明确，许多研究发现可能与大脑内慢性炎症反应相关。AD病人在给予外周单核细胞刺激后IL-18的含量增高且和认知损害相关。在中国汉族人口中IL-18基因启动子区中-607CC/-137GG的基因型可明显增加晚发型AD的发病风险[23]。有学者对339例AD白人进行基因分型发现IL-18基因多态性与AD密切相关，提示IL-18参与AD病理过程[24]。

1.11IL-18与帕金森病(PD)PD黑质致密部存在大量反应性人类白细胞抗原-DR阳性小胶质细胞，证明其进程与炎症相关。围绕于多巴胺能神经细胞的小胶质细胞活化及随后引起的神经炎症使PD神经损伤被扩大，加快炎症和神经元死亡的前馈循环。Sugama等[25]向IL-18基因敲除的动物注射多巴胺能神经细胞特异性神经毒素后能使其在黑质致密部活化的小胶质细胞减少，提示IL-18可能参与多巴胺能神经细胞的退化。但IL-18在PD的具体发病机制尚不完全明确，现仍在进一步研究中。

2IL-18参与神经系统疾病发病机制的可能机制

2.1IL-18激活核转录因子-κB(NF-κB)等信号转导途径IL-18通过活化NF-κB，刺激其它致炎细胞因子生成，在脑损伤后共同促进脑组织的过度炎症反应并介导神经元凋亡。NF-κB是一种重要的转录调节因子，能调节多种炎症和免疫基因表达，在中枢神经系统的神经塑型、发育和变性等过程中担有重要作用。在抗CD3单抗存在下，IL-18可激活小鼠Th1细胞的NF-κB，上调IL-2基因的表达，并诱导某些细胞产生IL-1β。在髓样分化因子介导下，IL-18和IL-1β可诱导IL-1受体相关激酶(IRAK)与肿瘤坏死因子α受体相关因子(TRAF)形成复合体，并通过IRAK-TRAF6信号途径活化NF-κ激酶(NKK)和Iκ激酶(IKK)，从而IκB快速磷酸化并活化前炎症因子基因，大量炎症因子被释放造成组织损伤。IL-18可诱导单核细胞趋化蛋白-1、IL-8、巨噬细胞炎症蛋白-1和某些黏附分子的表达，吸引、黏附和激活单核细胞、中性粒细胞及淋巴细胞等，致缺血缺氧后脑组织被破坏。NF-κB活性在脑缺血缺氧损伤时明显增强并启动参与炎症反应的一系列炎症因子表达，诱导多种促损伤的酶类转录合成后导致脑损伤加重。NF-κB还可调控多种与凋亡相关基因的表达从而导致神经细胞损伤。p53和c-myc在细胞凋亡中发挥重要作用。在脑缺血后NF-κB通过诱导p53和c-myc基因表达，抑制NF-κB的激活而保护脑组织。

丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)参与IL-18的信号转导，是与细胞增殖、分化或凋亡密切相关的细胞内信号转导酶类。MAPK在信号传导过程中占据重要位置，是将细胞外信号传导到细胞核的重要介导者。脑缺血发生时通过各种包膜受体介导激活蛋白激酶C途经、腺苷酸环化酶途经、肌醇三磷酸激酶途经、酪氨酸受体途经和钙调蛋白等途经，再激活MAPK级联反应。在细胞缺血时MAPK信号传导途径中各亚类通路均会发生相应变化参与细胞损伤或修复过程的调控，在神经元细胞死亡和存活中起重要作用。IL-18处理Th1型细胞可致Src激酶家族和MAPK中的一种蛋白酪氨酸激酶p56lck磷酸化，而p38MAPK特殊抑制剂可降低IL-18活性并减少环氧化酶-2生成，这均提示在脑损伤中IL-18可能通过激活MAPK发挥作用。

信号转导及转录激活因子3(STAT3)在细胞生存和增殖调节过程中发挥重要作用，细胞的损伤能激活STAT3并使其发生磷酸化有效发挥神经保护作用[26]。中枢神经系统受损后多条通路都可激活STATs。脑和脊髓损伤后释放出多种细胞因子以及生长因子激活STATs，且组织受损后STATs也可被自由基、兴奋性神经递质和炎性因子激活而发挥作用，其中 STAT3在脑缺血及神经损伤后具有神经保护功能。研究发现在小鼠海马HT-22细胞中IL-18是通过激活STAT3和MAPK途径发挥作用[27]。

2.2调节N-甲基-D天门冬氨酸(NMDA)受体和激活中枢神经系统胶质细胞参与脑损伤NMDA受体是一种广泛分布于中枢神经系统神经元突触的离子型谷氨酸受体，参与兴奋性突触传递、突触可塑性、神经元长时程增强(LTP)和长时程抑制等神经功能活动，在脑缺血、慢性疼痛、帕金森病、精神分裂症等众多神经系统疾病中起至关作用。在病理状态下如脑缺血时谷氨酸大量释放且介导过量Ca2+内流激活蛋白酶和核酸内切酶，促进NO和自由基产生，改变线粒体膜渗透性，诱导神经元损伤或死亡。神经元的NMDA兴奋性突触后电流幅度明显降低将损害神经元突触的可塑性并抑制LTP形成，使空间学习能力发生障碍[28]。IL-18能明显抑制离体的NMDA受体介导的突触后电位的振幅，使NMDA受体通道电流幅度减弱，LTP被损害，这表明IL-18对神经元突触可塑性的形成有直接神经调变作用。IL-18不但通过介导NMDA受体的表达影响发育期大脑学习和记忆功能，且介导神经元细胞凋亡加重脑损害。脑缺血后反应性的星形胶质细胞增生，但过度增生活化的胶质细胞可释放有害因子如TNF、IL-1β、干扰素等致迟发性神经元死亡。研究发现鼠胶质细胞能产生IL-18并与之发生应答，当IL-18缺乏时胶质细胞的激活被抑制[29]，表明IL-18在中枢神经系统胶质细胞的激活中起关键作用并通过此途径参与脑损伤的恶化进程。目前尚不清楚在脑神经元细胞有IL-18表达能否说明IL-18可直接作用于神经元细胞而发挥毒害作用，有待进一步研究。

2.3影响其他细胞因子参与脑损伤IL-18是一个在不同免疫背景下参与调节Th1和Th2类应答的细胞因子，能诱导Th1细胞产生细胞因子IL-2和IFN-γ，并协同加强IL-12作用。受IFN-Y刺激后，Th1细胞、NK细胞、激活的B细胞和巨噬细胞/小神经胶质细胞均可表达IL-12。IL-12和IL-18均在参加前炎性反应的同时加强细胞介导的细胞毒作用。IL-18通过刺激Th1细胞、NK细胞表达较高水平Fas受体，增强 Fas-FasL系统介导的细胞毒作用，同时上调NK细胞介导细胞毒作用。故IL-18不但通过引起脑细胞炎症反应间接导致脑损伤，且通过增强免疫细胞的细胞毒作用直接引起脑损伤，从而促进疾病进展。

3结语

IL-18具有诱导IFN-γ的产生、促进T细胞分化和增殖、增强NK细胞活性等生物学作用，在神经系统疾病中研究已取得许多进展。临床通过anti-IL-18或IL-18BP等降低IL-18活性来抑制免疫应答可能为新的治疗方法，但由于神经系统疾病免疫紊乱的复杂性和多变性，IL-18在其发病中的确切机制及其临床应用仍将不断深入研究。

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(本文编辑薛妮)

基金项目：桂林市科学研究与技术开发计划(No.20040212)

中图分类号：R749R259

文献标识码：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．08．018

文章编号：1672-1349(2016)08-0855-05

(收稿日期：2015-07-31)

E-mail：yanweiru999@163.com