中医药治疗慢性心力衰竭药理机制研究进展

叶　婷，张　宇，张　梦，陈　晶

1.黑龙江中医药大学基础医学院(哈尔滨 150040)；2.黑龙江中医药大学附属第二医院；3.山东省德州市中医院



·综述与进展·

中医药治疗慢性心力衰竭药理机制研究进展

叶婷1，2，张宇3，张梦1，陈晶1

1.黑龙江中医药大学基础医学院(哈尔滨 150040)；2.黑龙江中医药大学附属第二医院；3.山东省德州市中医院

摘要：慢性心力衰竭是当今最重要的心血管病之一，其病理机制复杂，目前已对其有较深入的研究，血流动力学障碍，神经内分泌系统的过度激活，细胞因子系统的激活，心肌细胞凋亡，心肌细胞肥大，心肌细胞外基质变化及胚胎基因再表达等机制均在慢性心力衰竭的发病过程中起到重要作用。中医药在治疗慢性心力衰竭方面经验丰富，并且能够从多靶点、多环节、多机制、多方位进行作用显示优点。

关键词：慢性心力衰竭；中医药；药理机制；胸痹；心痛

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是大多数心血管疾病的最终归宿，也是主要的死亡原因[1]。我国流行病学调查研究显示，目前中国已有心力衰竭病人400万例，慢性心力衰竭患病率为0.9%[2]。美国心脏学会(American Heart Association，AHA)调查结果表明，目前美国的慢性心力衰竭病人数量近600万例，每年新增CHF病人40万[3]。随着全球人口老龄化进程的日益加快，CHF发病率逐年增高，病人生存质量差，致残率和致死率高，其5年存活率与恶性肿瘤接近，有临床症状的病人5年死亡率达60%[4]，已成为严重的公共卫生学问题和临床医学研究的重点问题。中医学根据其临床表现将其归属于“喘证”“水肿”“心悸”等病证的范畴中[5]，根据其发病的病因病机制定一系列治法方药，在临床上取得较好收效。为更加明确中医药治疗CHF的药理机制，学者们进行一系列实验研究，从CHF发病的多方面病理机制入手，进而从理论上证明中医药治疗CHF的作用机制。

1中医药的神经体液调节机制

1.1中医药对神经内分泌系统的调节机制

1.1.1中医药对交感神经系统(sympathetic nervous system，SNS)的影响慢性心力衰竭时，心脏低排血量刺激压力感受器，进而激活交感神经，交感神经被长期激活能导致CHF恶化。董晓蕾等[6]观察淫羊藿总黄酮对充血性心力衰竭大鼠血浆去甲肾上腺素(Noradrenaline，NE)浓度的影响，提示中药淫羊藿的提取物淫羊藿总黄酮可抑制心力衰竭大鼠交感肾上腺系统激活。

1.1.2中医药对肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin angiotensin aldosterone system，RAAS)的影响RAAS在慢性心力衰竭时的激活速度仅次于交感神经系统，其激活能引起水钠潴留，同时还有细胞和细胞外的直接作用，其主要活性物质为血管紧张素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ，AngⅡ)。AngⅡ作用于交感神经，交感神经系统激活增加肾素释放，正反馈促进去甲肾上腺素分泌，还可促进肾上腺素、血管加压素及醛固酮(aldosterone，ALD)的释放，最终导致进行性心力衰竭恶化。阚秀莲等[7]观察黄芪对160例慢性心力衰竭病人血浆肾素(PRA)、AngⅡ和ALD等指标的变化，提示黄芪与常规治疗联合，能明显抑制慢性心力衰竭病人的RASS活性。刘革命等[8]研究表明CHF病人在基础治疗的同时加用康达心口服液治疗后，检测其PRA、AngⅡ、ALD水平均明显降低，说明康达心口服液对RAAS有抑制作用。

1.2中医药对体液机制的影响慢性心力衰竭的发生发展过程中，体内多种体液因子发生变化，包括抗利尿激素(antidiuretic hormone， ADH)、精氨酸加压素(arginine vasopressin，AVP)、心钠肽(atrial natriuretic peptide，ANP)、脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)、内皮素(endothelin， ET)、一氧化氮(nitric oxide，NO)等。杨伟等[9]观察芪苈强心胶囊佐治80例慢性充血性心力衰竭病人，观察治疗前后抗利尿激素水平变化，证明芪苈强心胶囊具有佐治慢性充血性心力衰竭的作用。马芳芳[10]观察心力衰竭及其拆方对慢性心力衰竭大鼠水液代谢的影响，证明心力衰竭及其拆方对精氨酸加压素具有调节作用。蔡辉等[11]观察CHF病人服用鹿角方与地高辛二者作对照，服用鹿角方的CHF病人其心功能分级较服用地高辛的病人明显改善，血浆ANP水平较治疗前明显下降。杨智宾[12]观察益气复脉注射液对气阴两虚型慢性心力衰竭病人治疗后脑钠肽值明显下降，说明了益气复脉注射液联合常规西医治疗方法能显著降低脑钠肽水平。简亚平等[13]观察真武汤加味对68例慢性心力衰竭病人，治疗后血浆一氧化氮、内皮素的水平明显下降。

2中医药对心室重构的调节机制

慢性心力衰竭发生的基本病理机制即心室重构，其临床表现为心室腔扩大、室壁肥厚和心室腔几何形状发生改变(横径增加呈球形)。心室重构发生主要病因为心肌细胞凋亡、心肌纤维化及细胞外基质的变化。

2.1中医药对心肌细胞凋亡机制的影响心肌细胞凋亡在心力衰竭发生过程中起重要作用，是心肌细胞在生理或者病理状态下发生的一种自发的、程序化的死亡过程。CHF过程中，心肌细胞凋亡是心肌细胞数量丧失的重要形式，对其机制研究已成为当前研究的一个热点。多种基因在心肌细胞凋亡的发生发展过程中起调控作用，其中促凋亡基因Bax和抗凋亡基因Bcl-2被认为与细胞凋亡作用密切相关。 潘月顺等[14]探讨口服芪参颗粒的同时配合运动疗法对CHF大鼠Bax、caspase-8、active-caspase-3的影响，芪参颗粒联合运动疗法能够显著抑制心力衰竭大鼠心肌细胞凋亡。贺振燕等[15]观察红景天苷对SD大鼠慢性心力衰竭模型的心肌细胞凋亡指数及Bcl-2、Bax蛋白表达的影响，证明其具有抗心肌细胞凋亡，抑制心力衰竭作用。

2.2中医药对心肌纤维化(myocardial fibrosis，MF)的影响MF是指心肌组织结构中的胶原浓度和胶原容积分数均显著增加，其发生机制较为复杂，也是CHF发生重要病理基础。周代星等[16]通过体外实验发现经过丹参酮ⅡA预处理的心肌成纤维细胞，可显著下调Ⅰ型胶原的表达，上调Smad7蛋白表达，且其作用具有浓度依赖性，提示丹参酮Ⅱ具有阻止和逆转心肌纤维化的作用。

2.3中医药对细胞外基质的影响细胞外基质的变化在心室重构的发生发展过程中具有重要作用，而基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)是心室重构过程中基质降解的最关键因素[17]。MMPs是一族锌依赖性蛋白水解酶，能特异性的降解细胞外基质成分，进而在CHF的发生发展过程中起重要作用。目前研究已发现20余种基质金属蛋白酶，其中基质金属蛋白酶-1、基质金属蛋白酶-2，基质金属蛋白酶-3、基质金属蛋白酶-9的表达和活性变化常用于CHF的基础实验研究。陈晶等[18]通过对CHF大鼠灌胃强心胶囊悬浊液，研究强心胶囊对CHF大鼠心功能和MMP-1、MMP-9的影响，证明强心胶囊能够改善CHF大鼠左室收缩和舒张功能，降低上调的基质金属蛋白酶-1、基质金属蛋白酶-9蛋白表达及活性，可能是强心胶囊干预心力衰竭间质重塑的重要机制之一。

3中医药的炎性反应调节机制的影响

近年研究发现炎性细胞因子(inflammatory cytokines，IC)可通过诱导左室重构收缩功能失调、心室扩张，进而引起心肌细胞肥厚和凋亡，最终导致心力衰竭的发生。炎性细胞因子如核转录因子kappaB(nuclear factor kappa B， NF-κB)、白细胞介素1 (interleukin1，IL-1)、白细胞介素6(interleukin6，IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等在CHF中的重要作用越来越引起人们的重视。张双伟[19]对SD大鼠及慢性心力衰竭患者血清中的超敏C反应蛋白、白细胞介素1、核转录因子kappaB等水平测定，证明随着心力衰竭程度的加重慢性心力衰竭时机体炎性活动明显。陈晶等[20]观察强心胶囊对CHF大鼠血浆肿瘤坏死因子-α的影响，结果显示强心胶囊能显著降低肿瘤坏死因子-α的水平，提示强心胶囊对CHF具有防治作用。刘金民等[21]观察西医常规治疗同时加用健心汤后，CHF病人血清中TNF-α、IL-6水平的变化，健心汤可能通过调控血清细胞因子的水平，进而改善心功能。吴波等[22]探讨芪参益气滴丸对CHF病人心功能及血浆超敏C反应蛋白和B型脑钠肽的影响，证明CHF病人在常规治疗基础上加用芪参益气滴丸治疗，可明显降低血浆超敏C反应蛋白和B型脑钠肽的水平，同时降低左室收缩末内径、左室舒张末内径，增加左室射血分数，改善心功能。

4中医药对氧化应激的影响

氧化应激是指细胞中的促氧化体系与抗氧化体系二者之间的平衡失调，其中促氧化体系占优势作用。氧化应激可影响心功能进程的多个方面，包括心肌肥大、钙通道、兴奋-收缩偶联、基因表达等，是CHF重要的发病机制之一。贺蕾[23]探讨参附注射液联合阿托伐他汀对慢性心力衰竭病人氧化应激和心室重构的影响，证明参附注射液联合阿托伐他汀有助于增强慢性心力衰竭病人体内抗氧化应激能力，有助于抑制心室重构，改善心功能，临床疗效显著。

5中医药对血管内皮功能的影响

血管内皮功能损害在CHF发生时具有重要作用，一氧化氮(NO)、内皮素(ET)的水平是反应内皮功能的重要指标，NO和ET水平的变化将诱发和加重心力衰竭。洪永敦等[24]观察CHF病人口服益气温阳活血利水中药后，血浆中ET和NO水平明显下降，得出益气温阳、活血利水中药能保护CHF病人内皮细胞功能，降低ET、NO的异常分泌，治疗慢性心力衰竭。

6中医药对心肌能量代谢的影响

心肌能量代谢障碍是CHF发生的重要环节，心脏长期超负荷将耗竭心肌能量、心脏失代偿进而发生心力衰竭。刘秀娜等[25]观察心肌梗死后CHF大鼠应用益气活血复方后的心肌能量代谢情况，得出结论益气活血复方可通过激活与心肌能量代谢有关的PGC-1α因子，增加线粒体的产能，以此来改善和纠正心力衰竭。刘秋江[26]观察经加味参附颗粒干预的CHF大鼠模型，其线粒体Na+-K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶活性有一定程度的升高，提示加味参附颗粒可能通过提高CHF大鼠心肌的ATP酶进而改善心力衰竭大鼠的心肌能量代谢。

7结语

通过查阅近年来国内外中医药治疗慢性心力衰竭文献，得出如下结论：①中医药治疗CHF的主要机制包括抑制过度激活的神经内分泌机制；逆转心室重构；抑制炎症反应；抗氧化应激；保护血管内皮功能；保护心肌能量代谢。中医药对慢性心力衰竭多方面病理生理机制的影响，进而预防及治疗慢性心力衰竭。②中药治疗包括单方、复方、成药等多方面研究，治法为益气温阳、活血利水、养阴、化痰通络为主，涉及心、肺、脾、肾等多脏器，以心、肾为最主要脏器，治疗以益气活血、温阳利水、化痰通络为主要治疗原则。③包括临床观察和动物实验的研究；药物的剂型主要有注射液、口服液、片剂、胶囊等。慢性心力衰竭病理机制极其复杂，关于机制方面的研究还需继续进行。

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(本文编辑薛妮)

基金项目：黑龙江省自然科学基金(No.H201485)

通讯作者：陈晶，E-mail：chenjing6385@163.com

中图分类号：R541.6R256.2

文献标识码：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．08．013

文章编号：1672-1349(2016)08-0941-03

(收稿日期：2015-07-27)