抗氧化治疗在急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征中的应用进展

710038 西安，第四军医大学唐都医院呼吸与危重症医学科



·综述·

抗氧化治疗在急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征中的应用进展

薄丽艳李聪聪金发光

710038 西安，第四军医大学唐都医院呼吸与危重症医学科

【关键词】急性肺损伤；急性呼吸窘迫综合征；抗氧化剂；活性氧

急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征是由多种损伤因素导致的肺部的急性炎性损伤，这些损伤因素包括：严重的肺炎、脓毒血症、大量的输血和严重创伤等[1-2]。急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征是以急性起病、气体交换功能受损、肺顺应性降低和肺水肿形成为特点[3-4]。其中最主要的病理生理改变是肺毛细血管通透性的增加[5]。从1967年第一次报道至今，人们对急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的病因、发展机制、临床表现和治疗方法进行了不懈的研究，但是其发生的明确机制依然没有被阐明。尽管如此，越来越多的证据表明活性氧的大量产生和氧化应激参与了以肺血管内皮细胞损伤为特征的急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征[6]。首先，在呼吸窘迫综合征患者呼出的气体中可以检测到H2O2的产生，在肺泡灌洗液中也可以检测到超氧化物歧化酶和氧化的胰蛋白酶[7-8]。而且在重症患者和易发生急性呼吸窘迫综合征的脓毒血症患者的血浆中的脂质过氧化酶也明显升高[9]。氧化应激是急性肺损伤产生和进展的重要因素。活性氧产生过多可以引起细胞的氧化应激反应，进而引起细胞的损伤甚至凋亡。这些异常都与急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征密切相关。呼吸道的炎症反应可以导致活性氧产生增多，破坏肺部的氧化还原的平衡。实验表明清除多余的活性氧可以减轻内毒素引起的肺损伤[10]。

一、肺组织氧化应激诱因

肺损伤时产生肺组织氧化应激有几个诱因。首先，感染和肺组织的炎症反应可以促进活性氧的累计和抗氧化物质的消耗[11-12]。而且，许多的药物都具有氧化性，在组织细胞中都可以经过代谢产生活性氧，如果患者恰巧使用了这类药物，便会加重组织的氧化应激[13]。在急性肺损伤的产生和进展中，活性氧主要来源于炎性细胞，尤其是巨噬细胞和中性粒细胞。在损伤性因素的刺激下，这些细胞会合成大量的活性氧的前体，即超氧阴离子。这些合成的活性氧会直接作用于肺血管内皮细胞和肺上皮细胞，引起肺血管通透性增高[11]。活性氧的产生还可以来源于吸氧治疗[14]。高浓度的氧可以产生明显的肺毒性，氧气在肺组织细胞中的代谢可以消耗大量的抗氧化物质。所以在急性呼吸窘迫综合征患者中应用高浓度的氧气治疗可能会导致最初肺损伤的恶化。人体内还存在着抗氧化系统，用以清除体内多余的氧自由基。健康人的体内的抗氧化系统主要由三部分构成：还原酶系统、自由基清除剂和食物中含有的还原剂[6]。在急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的患者中最明显的改变就是血浆中的与离子结合的抗氧化剂的活性降低，从而不能有效清除体内产生的多余自由基。还原酶系统主要包括超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶。而还原剂包括维生素C、维生素E、胡萝卜素等[15]。

二、肺组织细胞信号通路

氧化应激可以引起肺组织细胞的多条信号调节通路的改变，如：核转录因子(nuclear factor-κB, NF-κB)通路、激活蛋白(activating protein-1, AP-1)[16]、激酶/信号转导及转录激活蛋白(janus kinase/signal transducer and activator of transcription, JAK/STAT)通路、Nrf-Keap1通路、缺氧诱导因子1和MAPK通路[15-17]。NF-κB是一个重要的转录因子，其主要作用是调节炎症基因如肿瘤坏死因子和白介素1的转录。NF-κB活性可以受到活性氧的调节。AP-1家族在氧化信号的调节中有着重要的作用，同时也可以影响到免疫反应和凋亡。氧化应激可以增强AP-1介导的基因表达，尤其是大量炎症因子的释放。STAT属于一类转录因子，它可以被JAKs磷酸化从而激活。在内毒素引起的急性肺损伤中，STAT3的激活就是依赖于活性氧(reactive oxygen species, ROS)的产生。Nrf2也属于一类转录因子，它是一类重要的抗氧化剂诱导产生的因子，在小鼠的急性肺损伤模型中，Nrf2起到了重要的保护作用。Nrf2可以通过调节HO-1的表达，从而保护细胞免受氧化应激的损伤。低氧诱导因子1(hypoxia-inducible factor-1, HIF-1)是一个调控感知低氧的分子的转录因子，它同时可以通过调节相关基因的表达使细胞可以适应低氧环境。在急性肺损伤中，活性氧可以通过调节细胞因子的释放来影响HIF-1的活性。MAPKs通路是一类介导细胞核对多种细胞外刺激反应的蛋白酶。它主要包括三个主要的亚类：细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase, ERK)、p38和氨基末端激酶(jun N-terminal kinase, JNK)。在肺泡Ⅱ型上皮细胞中，过氧化氢可以快速激活MAPKs的三条通路。而通过抑制剂来阻断这三条通路可以起到一定的保护作用。

在基础研究中，许多的抗氧化药物在治疗急性肺损伤方面都表现出了很好的疗效。然而，在临床研究中抗氧化治疗并没有表现出明显的治疗效果[18]。产生这种差异的原因可能是：①实验动物和人体的差别，尤其是临床上引起肺损伤的原因有很多，其病理生理改变也不尽相同；②根据现有的诊断标准，急性肺损伤是一种异质性非常大的疾病，引起其产生的病因多种多样，其病情进展的阶段也不相同[6]。因此根据患者的具体情况来应用抗氧化类的药物就显得尤为重要。现阶段可以用于抗氧化的药物主要有：乙酰半胱氨酸、丙环司坦、利索茶碱、NO、CO、白蛋白、丙酮酸乙酯、肠内营养物质和维生素等。

这些抗氧化剂对急性肺损伤的治疗作用中研究最多的就是乙酰半胱氨酸。急性肺损伤患者血清中谷胱甘肽的水平明显下降，而注射N-乙酰-L-半胱氨酸(N-acetyl-L-cysteine, NAC)可以显著提高患者体内的还原型谷胱甘肽的水平。在动物实验中，NAC也可以有效地减轻内毒素引起的肺循环、肺顺应性和肺部炎症因子的改变。然而，几个前瞻性的临床试验却表明NAC并不能降低ARDS患者的病死率。在一项囊括了五个临床实验，总计235例患者的荟萃分析表明，NAC治疗组的患者并没有从中受益[19]。

白蛋白主要的作用是维持血管内外的渗透压平衡，普遍认为白蛋白可以通过其巯基发挥抗氧化的作用。实验表明，白蛋白可以增加脓毒血症患者血浆中的巯基含量以及抗氧化能力。一个小规模的随机对照试验表明输注白蛋白可以改善急性肺损伤并发低蛋白血症患者的血气交换情况[20]。

有临床试验表明，通过肠内营养给予二十碳五烯酸、γ氨基丁酸和抗氧化剂可以降低急性肺损伤时的肺部的炎症、改善血氧[21]。然而目前并不能确定患者临床症状的改善是由于抗氧化剂的作用，因为二十碳五烯酸和γ氨基丁酸也有调节免疫的作用。但是，这些试验的结果给了我们一个很好的提示：急性肺损伤患者可能从肠内给予抗氧化剂中获益。

氧化应激在急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征中的作用是复杂的。其不但在急性肺损伤的产生中有着重要的作用，更是伴随着病情进展的各个阶段。探寻氧化应激产生和作用的具体机制，找到合适且有效的干预靶点和干预方式是抗氧化治疗急性肺损伤中需要解决的关键点。

参考文献

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(本文编辑：黄红稷)

薄丽艳，李聪聪，金发光. 抗氧化治疗在急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征中的应用进展[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2015， 9(1)： 80-81.

(收稿日期：2015-12-22)

中图法分类号：R563

文献标识码：A

通讯作者：金发光，Email: jinfag@fmmu.edu.cn

基金项目：科技厅自然科学基础研究计划(2013JC-13)

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.01.022