活血化瘀法用于绝经后骨质疏松症文献综述

沈家峰 任 洁 卢建华

活血化瘀法用于绝经后骨质疏松症文献综述

沈家峰 任 洁 卢建华

绝经后骨质疏松症；活血化瘀法；综述

绝经后骨质疏松症（postmenopausal osteoporosis，PMOP）是原发性骨质疏松症最常见的一种，是指女性在绝经后内分泌功能失调，引起雌激素水平下降，骨丢失增加导致的疾病，中医并无骨质疏松症的概念，但根据其临床表现可将其归于“骨枯”、“骨痿”等范畴。早在《素问·痿论》中就提出：“肾气热，则腰脊不举，骨枯而髓减，发为骨痿。”该病证型主要分为肾精不足证、肝肾阴虚证、脾肾阳虚、气滞血瘀四型。该病以往多从“虚”证着手，虽有活血化瘀之法也只将其作为辅助治疗。杜晓丽等[1]通过对PMOP的中医证型分布规律的研究，发现上述四型中气滞血瘀型占比较多。同时，大量研究[2-4，30]表明，单味或复方的活血化瘀药在治疗PMOP上具有一定的疗效。本文将对近几年活血化瘀法在PMOP的研究进展进行论述。

1 血瘀与骨质疏松症的理论探讨

早在先秦时期中医即认为老年女性具有“多虚多瘀”的特点。《素问·上古天真论》有“女子七岁……七七，任脉虚，太冲脉衰少，天葵竭，地道不通，故环形而无子也。”的说法。《灵枢·本藏》提出：“血和则经脉流行，营复阴阳，筋骨劲强，关节清利矣。”《灵枢·营卫生会》曰：“老者之气血衰，其肌肉枯”都阐释了气血对骨骼强健、肌肉濡养的作用，若血脉不和、气血亏虚凝滞就会导致关节滞涩、肌肉枯槁无力。《景岳全书》也提到“凡人之气血，犹源泉也，盛则流畅，少则壅滞，故气血不虚则不滞，虚则无有所不滞也。”王清任在《医林改错》也说“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留于瘀。”绝经后女性盖因绝经后体虚气亏无力鼓动血行，血不行则脉络不利，阻之为瘀；同时，又伴血海亏虚，脉道不畅，滞涩于骨节而为瘀。清代的唐容川也提到：“瘀血在经络脏腑之间，则周身作痛……，所谓痛则不通也”，气为血之帅，血为气之母，气虚无推动之力则血瘀，根据“不通则痛，痛则不通”的中医理论，表明血瘀是PMOP的一个重要因素。绝经后骨质疏松症患者临床上的全身骨、关节疼痛都有“瘀血”的表现。

2 血瘀与绝经后骨质疏松症的临床研究

2.1 血瘀与雌激素的关系 现代医学认为，绝经后妇女卵巢生理功能减退，雌激素分泌下降是导致PMOP的一个重要原因。雌激素的下降会引起人体血液流变学和血管微循环方面的异常，这些会导致患者血液表现为黏、浓、聚、凝的状态，也就是所谓的“血瘀”。目前研究表明，雌激素或通过紊乱血脂代谢，或影响内皮细胞的功能，或改变血浆纤维蛋白原水平，导致血液动力学的改变，从而引发血瘀状态。

2.1.1 血脂代谢与雌激素 崔尊建等[5]研究表明，雌激素水平的改变可以通过多种途径对脂质代谢造成影响，进而引起血瘀。在实验动物研究方面，国外研究者对卵巢切除术后大鼠的血液成分进行分析发现，去卵巢大鼠血中的总胆固醇、低密度脂蛋白水平显著升高[6]。王艳等[7]通过对去卵巢大鼠给予雌激素替代疗法后发现，与单纯去卵巢组大鼠相比，予雌激素治疗的实验组低密度脂蛋白、胆固醇、甘油三酯及动脉粥样硬化指数未出现明显的升高。在临床方面，梁荣伟等[8]通过对76例妇女临床研究提出绝经后妇女与围绝经期和绝经前期相比，由于雌激素水平的下降，血脂中的低密度脂蛋白、总胆固醇等指标明显升高，而高密度脂蛋白水平则相对降低。李晶等[9]在对168例绝经后妇女研究发现，与健康组相比，随着血清性激素水平的下降，观察组高密度脂蛋白明显降低。田蕾[10]则对63例急性脑梗死的女性患者研究发现，绝经后脑梗死患者的雌二醇水平与血胆固醇、甘油三酯等呈负相关。血管内脂质代谢的异常，会引起血管内血液流变学的相应变化。如高水平浓度的低密度脂蛋白会导致血小板的聚集，进一步导致血管腔变窄，血液流速降低。血液中的脂质代谢异常所引起的病理变化中医里称之为“湿浊”，“湿浊”积久成“痰凝”，停于脉道，则影响气血运行，最终导致血瘀。

2.1.2 内皮细胞与雌激素 雌激素还可以通过调节血管内皮细胞分泌的血管舒张活性因子（NO、PGI2等）和血管收缩因子（内皮素、血管紧张素Ⅱ等）影响血管内皮细胞功能[11]。现代医学证明，NO具有松弛血管平滑肌、下降外周阻力和扩血管作用[12]。雌激素能使促NO有效表达，从而提高血管舒张性，改善血液局部高凝状态，加快血液循环，改善组织缺氧缺血状态来发挥保护心血管、改善局部微循环血瘀的作用。雌激素还可以促进PGI2的合成，抑制血小板凝集达到抗血栓作用，并可将内皮素保持在较低水平。内皮素是内皮细胞产生的主要缩血管因子，在正常状态下的血浆中含量较低，并在体内降解缓慢，这样可以维持血管的紧张性。王斌[13]通过单盲法对64例住院病人研究发现，内皮素水平会随着雌二醇的下降而显著升高。绝经期妇女雌激素水平下降会引起内皮素含量的升高，从而引起强烈的缩血管作用，导致血液浓缩，黏滞。李鑫辉等[14]研究发现，降低组织中内皮素的水平，可以改善血液流变，调节血管内皮功能，心肌缺血再灌注损伤等作用。因此，雌激素也能够从调整内皮素的表达来改善或缓解血瘀证的微循环异常。

2.1.3 血浆纤维蛋白原与雌激素 孙宗娟等[15]曾发现更年期后妇女血浆纤维蛋白原增高明显，引起红细胞的聚集，这会使血浆和全血黏度增加，减慢血流速度。贾亚丹等[16]通过对63例冠心病患者与53例非冠心病患者的对比研究发现，雌激素水平与血浆纤维蛋白原水平呈负相关。而持续的雌激素替代疗法则可降低血浆纤维蛋白原水平，降低血浆黏度，起到保护血管作用。

2.2 血瘀与骨质疏松的关系 骨质疏松症的病理变化是骨小梁变细、数目减少，引起微小血管的继发损伤，造成骨内淤血[17]。淤血可由血瘀发展而来，因骨结构的密闭性，血瘀时容易导致骨内高压，伴随雌激素的降低后更容易改变骨内的血液流变学，使血行滞缓，黏稠度增高，加重血瘀状态。血瘀又导致局部骨组织缺血缺氧，全血黏滞导致血液中的营养物质不能充分输布到相应骨组织中，血瘀日久，停滞不散则引起骨质疏松。骨小梁变细、减少容易引起骨折，而骨折又会并发骨内微血管破裂出血，形成血窦，骨营养代谢障碍又导致骨内废物堆积，引起血窦内压力增高，痛觉神经受到刺激则表现为骨质疏松症的“痛”[18]。骨内血瘀容易引起骨质疏松症，而骨质疏松症又会加重血瘀状态，这种恶性循环，延长了绝经后骨质疏松症患者的治疗周期。

近十几年来，临床观察发现许多绝经后骨质疏松症的患者，除了关节痛等明显临床表现外尚有其他瘀血表现。早在1999年，谢林等[19]采用系统聚类法对206例PMOP患者进行临床症状调查发现大多数患者有舌下脉络曲张、舌黯伴瘀斑、皮肤黏膜瘀斑、脉涩等血瘀证的表现。而国外研究也发现冠脉、脑血管、周围血管等病变与骨质疏松也有一定的联系[20]。

3 活血化瘀药在PMOP的应用

该病常规治疗：（1）改善日常生活方式；（2）合理饮食调理；（3）药物治疗：补钙、补充维生素D等改善骨强度；雌激素、降钙素、二磷酸盐等抑制骨吸收；甲状旁腺激素、他汀类降脂药等促进骨形成[21]。中药在防治骨痿上有着悠久的历史，凡观历代医家治疗骨痿多从肾虚着手，但中医“急着治其标，缓者治其本”原则，石印玉等[22]提出，骨质疏松发展到疼痛阶段，瘀阻为主而肾虚为次，应以活血化瘀为主，补肾扶正为辅。现代医学研究证明，活血化瘀中药主要通过降低血浆内皮素、改善血液循环，调节骨代谢，类性激素样作用等缓解PMOP患者的临床症状[23]。

3.1 活血化瘀药与微循环 余天泰[24]通过400例临床病人的实验对比发现活血化瘀药可以通过降低血浆内皮素，升高NO浓度从而改善血管内皮功能。活血化瘀药中的川芎和丹参可以对血小板的聚集产生有效的抑制作用，能降低血小板活性，解除红细胞聚集状态，从而促进血液黏稠度的下降，扩张血管，降低血管外周阻力来改善微循环，缓解患者舌下脉络曲张、改善瘀斑瘀点等血瘀证的临床表现。姚富等[25]研究发现，运用活血化瘀药能够明显降低血液中血小板α颗粒膜蛋白-140（GMP-140）的值，从而降低血栓前状态的发生，预防“血瘀”的出现。张君利等[26]通过三七复方纳米颗粒抑制血栓机制的探究发现，三七复方纳米颗粒可以促进PGI2含量的增加，改变花生四烯酸的代谢途径，产生抑制血小板聚集的作用，达到抗血栓效果。张宏宇等[27]通过对高脂大鼠静脉注射红花黄色素的研究表明红花黄色素不仅具有降低大鼠血清胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白降血脂的水平作用，还能抑制血小板聚集，降低纤维蛋白原含量。

3.2 活血化瘀药与骨代谢 除中药汤剂外，活血化瘀药单药提取物，例如丹参酮、三七总皂苷等治疗PMOP也有较好的疗效。研究表明，丹参酮不仅可以作用于破骨细胞前体前列腺素E2来抑制骨吸收，还能抑制RANKL表达和诱导核转录因子的表达，并通过干扰肌动蛋白来抑制骨吸收[28]。张新乐等[29]通过高脂大鼠骨胫骨上段形态的研究表明，丹参酮能增加骨小梁面积、体积和数量，提高骨干重量，可以预防松质骨显微结构的破坏，抑制破骨细胞的活跃，促进成骨细胞的活性。丹参注射液能提高成骨细胞碱性磷酸酶活性，此外张晓等[30]还发现，丹参注射液能够促进骨钙素生成，提高钙离子浓度，促进成骨细胞的分化与增殖。有研究证实三七总皂苷具有抗氧化、抗炎、类激素等生物活性，也能提高血清碱性磷酸酶水平，提高骨密度与骨强度[31]。郭福[32]研究发现，三七总皂苷能够通过抑制炎性因子IL-6的表达而增加骨形成，减少骨吸收，达到治疗骨质疏松的作用。杜原瑗等[33]通过对骨质疏松骨折大鼠的研究发现，牛膝竹节参皂苷联合松脂醇可以有效降低大鼠血清碱性磷酸酶与骨钙素含量，提高护骨素的基因表达，抑制破骨，促进骨形成。

3.3 活血化瘀药与类激素样作用 研究表明，活血化瘀药还具有拟雌激素作用。陈春等[34]采用转基因酵母法对10余种中药进行雌激素活性测试后发现红花、牛膝、丹参等的雌激素活性较高。许兵等[35]通过对去势大鼠血清雌激素的研究发现，补肾活血药能够提高去势大鼠的雌激素水平，促进骨形成，提高骨量，达到预防骨质疏松的疗效。

由上可以看出，活血化瘀药不仅可以改善雌激素下降所引起的血瘀状态，也能调节骨代谢过程，甚至可以起到激素代替治疗的作用，从而缓解绝经后骨质疏松症患者的临床症状。

4 活血化瘀治疗PMOP的可行性与面临的问题

我国是一个人口大国，随着人口老龄化的不断加重，PMOP的发病率也在不断上升，在医疗水平比较先进的欧美等国家，PMOP的发病率也同样很高，曾有报道称绝经后骨质疏松症并发骨折的几率与冠心病相当，同时，确诊患者也不一定能得到正确适合的治疗。PMOP无论是在预防上还是在治疗上都是一个长期的过程。无论是活血化瘀汤剂还是单味药物提取物在治疗绝经后骨质疏松症上都具有一定的疗效，相对于西药而言，中药治疗更体现了整体观念，除了改善绝经后骨质疏松症患者骨质的“疏”与“痛”，还能调整血脂，改善血管微循环等情况。不过由于历代医学大多从肾肝脾着手，活血化瘀在临床应用上仍受到很大的拘束，临床研究样本仍不够充足，对绝经后骨质疏松症患者药物治疗后的随访也不是很完善，这些都需要进一步解决。

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（收稿：2016-01-20 修回：2016-03-08）

浙江省科技计划项目（No.2015C37092）

浙江中医药大学第一临床医学院（杭州 310053）

卢建华，E-mail：lujianhua@163.com