内皮素与氧化应激

张永田，官清华，严思敏，丁启龙

（中国药科大学药学医学基础实验教学中心，江苏南京211198）

内皮素与氧化应激

张永田，官清华，严思敏，丁启龙

（中国药科大学药学医学基础实验教学中心，江苏南京211198）

氧化应激贯穿于高血压、动脉粥样硬化等多种心血管疾病的病理过程。内皮素是一种收缩血管的多肽，在心血管疾病的发生、发展过程中发挥着重要作用。本文现总结氧化应激和内皮素主要在高血压中的作用，旨在为后续的研究提供系统性文献基础的同时也为探索相关疾病的治疗和病理机制以及新药开发提供新的思路。

氧化应激；内皮素；过氧化物；高血压

心血管领域中内皮素和氧化应激的研究一直是热门话题，但两者之间的确切关系所知甚少。研究表明内皮素通过激活还原型辅酶Ⅱ（NADPH）氧化酶刺激过氧化物产生，同时活性氧也能刺激内皮素产生，这些变化如何参与血管功能障碍的发病机制过程还不清楚。本综述将重点关注内皮素与高血压和其他心血管疾病中的氧化应激关系。

1 内皮素

内皮素（Endothelin，ET）是1998年Yanagisawa及其同事从猪主动脉内皮细胞培养液中分离到的一种由21个氨基酸组成的血管活性多肽，是迄今为止所知的最强的血管收缩物质［1］。内皮素家族由3种血管活性多肽（ET－1，ET－2和ET－3）构成，它们对血管功能起到重要作用，其中ET－1最为重要并且得到广泛的研究，成熟的内皮素亚型构成两种细胞表面受体（ETA和ETB）的配体，这两种受体都属于G蛋白偶联受体超家族［2，3］。尽管一些类型的细胞包括心肌细胞，平滑肌细胞，纤维母细胞或者上皮细胞能够合成和释放ET－1到细胞外基质中，但是最重要的生物来源是来自于内皮细胞［1，4］。研究表明，ET－1参与心肌缺血／再灌注病理生理过程［5，6］。另外，血浆游离ET－1水平和肺动脉高压严重程度密切相关［7］已有波生坦、安立生坦等用于肺动脉高压的临床治疗并取得了一定疗效。

2 氧化应激

活性氧是具有未成对的电子自由基包括羟自由基、过氧化氢、过氧硝酸盐、次氯酸甚至一氧化氮，能氧化蛋白质和脂质从而改变其功能。氧化应激是指机体遭受内源性或者外源性有害刺激时，打破了活性氧的产生和清除的动态平衡状态导致体内活性氧产生过剩、抗氧化能力减弱，造成脂质、核酸和蛋白质等生物大分子发生功能性变化而形成的一种严重影响机体正常生命活动的应激状态。氧化应激也就是氧化剂和抗氧化剂之间的失衡，在许多心血管疾病包括高血压的发病机制中起到重要作用。

3 内皮素与氧化应激的关系

研究表明，内皮素收缩血管的作用取决于超氧阴离子的产生［8，9］。关于具体内皮素受体亚型对过氧化物产生的作用的信息非常少。大多数内皮素通过血管平滑肌上的ETA受体调节收缩血管作用，而位于血管内皮细胞上的ETB受体通过刺激释放内皮依赖的舒张血管物质如一氧化氮来抵消这些作用［10］。Wedgwood等［8］报道表明，在培养肺动脉平滑肌细胞中内皮素能依赖于ETA受体刺激过氧化物产生。离体大鼠主动脉中内皮素能刺激过氧化物形成，但是需要拮抗ETA和ETB两种受体才能完全抑制这种效应［11］。ETB受体的确已被证实能刺激人类脐静脉内皮细胞和交感神经元中活性氧产生［12，13］。ETA受体和ETB受体似乎都促进去氧皮质酮（DOCA）食盐高血压模型中过氧化物产生增加［12，14］。然而越来越多证据表明，内皮诱导的过氧化物产生增加受NADPH氧化酶调节［13］，主动脉环中内皮素依赖的增加过氧化物能被一氧化氮合酶和NADPH氧化酶抑制剂所抑制，这表明内皮素导致一氧化氮合酶解偶联［15］。

相关证据表明，内皮素似乎能增加氧化应激，但是这些作用本身并不是内皮素导致高血压的主要原因。Amiri等［16］的研究开发了一个靶向血管内皮细胞过表达的老鼠来确定对血压，血管形态和氧化应激的影响。这些老鼠血压正常是由于抗氧化剂治疗能恢复内皮依赖性的血管舒张损伤。维持正常动脉压是通过增加ETB受体活化作用。氧化应激的影响可能是由于观察到的NADPH氧化酶表达增加。Sedeek等［17］使用了内皮素慢性输液的模型导致动脉压升高和氧化应激。另外一组老鼠同时服用超氧化物歧化酶（SOD）模拟物、Tempol、内皮素，内皮素没有产生高血压或者提高氧化应激这表明内皮依赖的高血压依赖于过氧化物产生。与此相反，Elmarakby等［18］使用相同的内皮素输液模型，尽管Tempol能降低氧化应激，但是没有观察到任何对动脉压升高的影响。因为两组都用类似的方案和内皮素注入的剂量以及类似的老鼠，这些矛盾的观察结果的原因还不清楚。

内皮或者肾小管不表达ETB受体的老鼠高盐饮食会导致高血压［19］。这个新高血压模型与血浆中内皮素水平升高和血管氧化应激增加有关联［20］。内皮素升高被认为是由于通过ETB受体去除循环中的内皮素降低，所以导致ETA受体受到内皮素更大的刺激。事实上，在ETB受体缺陷的大鼠中，阻断内皮素ETA受体能阻止盐诱导的高血压的发展同时也能阻止血管氧化应激的增加［20］。这些研究结果与内皮素诱导氧化应激导致高血压这一假设是一致的。然而氧化应激的降低是由于去除ETA受体活性还是直接降低血管压力还不清楚。

使用药理学的慢性阻断ETB受体模型的研究产生不同的结果。与ETB受体缺陷的基因模型类似，慢性ETB受体阻断导致盐依赖性的高血压，该过程能被ETA拮抗剂阻断［21］，该高血压也与氧化应激增加有关联［22］。高盐饮食的动物服用SOD模拟物，Tempol阻止慢性阻断ETB受体诱导的高血压的发展，但是5天后，Tempol的抗高血压效果不再明显。正常盐饮食，Tempol对ETB拮抗剂导致高血压中的动脉血压升高没有影响。在高盐饮食动物中这个Tempol的“逃脱”抗高血压作用的机制可能与该模型中产生过氧化氢有关。高盐饮食动物中不阻断ETB受体过氧化物似乎也会产生。去除ETB受体功能只是增强了这种效果。Tempol处理动物，过氧化物被清除，同时过氧化氢产生。随着时间的推移，过氧化氢继续增加直到肾脏排泄盐的能力受损。目前关于过氧化氢合成地点尚不清楚，但是尿过氧化氢被认为能反应肾脏或者至少肾髓质中的水平。Makino等［23］最近研究表明，长期注射过氧化氢到大鼠肾髓质导致高血压。

在不同动物模型中内皮素经常随着过氧化物增加而升高。Ortiz等［24］显示慢性血管紧张素Ⅱ诱导的高血压模型中非选择性内皮素受体拮抗剂波生坦降低脂质氧化。此外，该组调查者还发现使用抗氧化剂能降低血管紧张素Ⅱ诱导的内皮素生成改变，这表明内皮素和过氧化物之间存在恶性循环［25］。一些报道表明，内皮细胞和血管平滑肌细胞中的活性氧增加内皮素生成［26～29］。在培养的内皮细胞中，过氧化物和过氧化氢都能增加内皮素合成［26］。然而Saito等人报道出矛盾的结果，过氧化氢能降低内皮素mRNA和蛋白合成［30］。显然这些结果没能清楚理解内皮素如何控制ROS产生，反之亦然。

4 结论

我们对于内皮素和氧化应激之间的关系还处于起步阶段。收集迄今已经发表的研究，很明显得出内皮素刺激过氧化物产生以及增加氧化应激。同时氧化应激也影响内皮素的合成与分泌。导致内皮素的高血压效应的氧化应激增加程度还不太清楚。尽管内皮素诱导的氧化应激似乎对高血压的影响很小，但是它还是会影响盐水平衡和血管功能。所以内皮素诱导的氧化应激如何影响其他形式的血管功能障碍可能更加重要。内皮素诱导的氧化应激在动脉粥样硬化或者对环境压力的反应中作用的关注甚少。

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Endothelin and oxidative sress

ZHANG Yong-tian，GUAN Qing-hua，YAN Si-min，DING Qi-long
（Experimental Teaching Center of Basic Medical Pharmacy，China Pharmaceutical University，Nanjing 211198，China）

Oxidative sress plays an important role in pathological process ofmany cardiovascular diseases，including hypertension and atherosclerosis.Endothelin，a vasoconstrictor peptide，plays an important role in the occurrence and development of cardiovascular disease.This paper summarized the role of oxidative stress and endothelin in hypertension，intending to provide the basis for the subsequentsystematic literature research and also to explore the treatmentof pathologicalmechanisms and development of new drugs and related diseases provide new ideas.

Oxidative sress；Endothelin；Superoxide；Hypertension

R393

A

2095－5375（2015）07－0417－003

张永田，女，研究方向：心血管药理，E－mail：yongtianxuehua＠163.com

丁启龙，男，副教授，研究方向：心血管药理，Tel：025－86185309，E－mail：g637cpu＠163.com