重症肌无力药物治疗进展

高 洁，楚 兰，张艺凡



重症肌无力药物治疗进展

高 洁，楚 兰，张艺凡

[摘要]重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是由多种抗体介导、细胞免疫依赖及补体共同参与、引起神经肌肉接头处乙酰胆碱传递障碍的获得性自身免疫性疾病。胆碱酯酶抑制剂联合免疫治疗可使MG临床症状部分或完全缓解。近年来随着药物治疗及重症监护的发展，MG病死率明显降低。目前MG免疫治疗尚无统一方案，大部分患者需长期甚至终生服药。新型免疫抑制剂、单克隆抗体药物的应用对MG的治疗可能具有良好前景。作者就MG药物治疗进展进行综述。

[关键词]重症肌无力；免疫抑制剂；单克隆抗体

[作者单位]550025贵州贵阳，贵州医科大学神经病学教研室(高洁)；550004贵州贵阳，贵州医科大学附属医院神经内科(楚 兰，张艺凡)

重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是一种由乙酰胆碱受体抗体(acetylcholine receptor antibody，AChRAb)等多种抗体介导、细胞免疫依赖及补体共同参与，引起神经肌肉接头突触后膜乙酰胆碱传递障碍，导致骨骼肌收缩无力的获得性自身免疫性疾病；主要临床表现为骨骼肌无力和易疲劳，活动后加重，休息和胆碱酯酶抑制剂治疗后明显缓解[1]。免疫学特点主要是血清中特异致病性抗体滴度增高，例如AChRAb、肌肉特异性酪氨酸激酶抗体(musclespecific kinase antibody，MuSKAb)，以及近年来发现的低密度脂蛋白受体相关蛋白4抗体等。MG被认为是经典的体液免疫疾病，抗体反应依赖T淋巴细胞、T辅助细胞及CD4+细胞在主要组织相容性复合体Ⅱ类分子帮助下识别AChR表位，促进B细胞产生致病性抗体，从而诱发MG[2]。MG治疗药物主要包括胆碱酯酶抑制剂(cholinesterase inhibitor，ChEI，如甲硫酸新斯的明、溴吡斯的明)、免疫抑制剂(糖皮质激素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环磷酰胺、他克莫司、吗替麦考酚酯、单克隆抗体)、静脉注射用人免疫球蛋白等。ChEI用于MG短期症状缓解疗效明确，对MG自身免疫平衡紊乱机制无干预作用，中重度MG症状改善乃至完全缓解有赖于规范系统的免疫治疗。糖皮质激素、硫唑嘌呤是MG最常用的免疫抑制剂，部分患者单独应用效果欠佳或因不能耐受而中断治疗。作者对MG的药物治疗进展进行综述。

1　胆碱酯酶抑制剂

ChEI是MG一线对症治疗药物，短期疗效明确，通过可逆性抑制乙酰胆碱酯酶活性，提高神经肌肉接头处乙酰胆碱活性，从而改善乙酰胆碱传递增强肌力。ChEI适用于新近确诊和眼型MG(ocular MG，OMG)患者的起始治疗，溴吡斯的明最为常用。ChEI治疗有效是MG尤其致病性抗体阴性MG诊断依据之一[3]。成人剂量通常每次30 mg，3～4/d，最大可达480 mg/d[1，4]。ChEI起效迅速，不良反应多为短暂毒蕈样反应，如胃肠道反应、心动过缓、分泌物增多等，用于MuSKAb阳性MG可引起严重肌肉痉挛[5]。硫酸阿托品、格隆溴铵可拮抗ChEI毒蕈样反应，改用ChEI缓释剂可减少其不良反应发生。

2　免疫抑制剂

2.1糖皮质激素 糖皮质激素(glucocorticoids，GCs) 是MG治疗一线药物，作用可靠且起效迅速，适用于全身型MG(generalmyasthenia gravis，GMG)和单独应用ChEI疗效欠佳的OMG[1，4，6]，醋酸泼尼松和甲泼尼龙最为常用。以甲泼尼龙为代表，国内最新MG治疗指南[1]推荐成人起始量0.4～0.8 mg/(kg· d)或16 mg/d，晨顿服，每3 d增加4.0 mg至足量48～64 mg；冲击治疗为1 000 mg/d静脉滴注3 d，然后改为每晨顿服；病情稳定后维持4～16周后缓慢减量，可酌情隔日口服最低有效剂量。国外成人用量较国内稍大。若隔日服药患者未服药日与服药日肌力有波动，可于未服药日加用小剂量(5～10 mg) GCs[3]。

GCs治疗可使70%～90%的MG患者症状改善，并降低OMG向GMG转化的风险[1，6]。GCs治疗初期，尤其大剂量应用或起效后过快减量时，部分患者可出现病情一过性加重，甚至发生肌无力危象。GCs不良反应的产生主要与治疗剂量、时间以及患者年龄相关[3，7]。MG患者GCs治疗前需谨慎评估发生严重不良反应风险，疗效欠佳或不能耐受者应早期联合或替换其他免疫抑制剂治疗。

2.2硫唑嘌呤 硫唑嘌呤是治疗各类型MG的一线药物[1，8-9]。硫唑嘌呤对T淋巴细胞抑制作用较强，适用于GCs治疗效果欠佳或(和)不能耐受其不良反应的患者。国内外用法类似，儿童1～2mg/(kg·d)，成人2～3 mg/(kg·d)，分2～3次口服。一项有34 例MG患者参与的随机双盲实验，通过3年随访发现硫唑嘌呤联合GCs治疗较硫唑嘌呤单一用药起效快，疗效更好，且联合用药可有效减少GCs用量及不良反应[10]。因硫唑嘌呤起效时间较慢，部分患者达临床缓解需长达1～2年[10-11]。国外部分研究认为硫唑嘌呤联合甲泼尼龙10～30 mg隔日口服，为GMG一线治疗选择[8-9，11]。硫唑嘌呤不良反应包括特殊的流感样症状、血细胞减少、肝功能损害等。遗传性硫嘌呤甲基转移酶缺乏症患者可能对硫唑嘌呤的骨髓抑制作用异常敏感，有条件者可于服药前进行硫嘌呤甲基转移酶基因筛查，用药期间应动态监测血常规和肝功能。

2.3环孢素 环孢素是治疗MG的二线药物，能特异性抑制T淋巴细胞、白介素-2的活化，适用于需GCs联合其他免疫抑制治疗或(和)不能耐受硫唑嘌呤不良反应的MG患者。国内用法，口服2～4 mg/(kg·d)，3～6个月起效。国外:成人剂量稍大；儿童2.5 mg/(kg·d)，最大剂量4 mg/(kg·d)[12]。目标血药浓度100～150 ng/mL。研究表明，环孢素和硫唑嘌呤疗效无明显差异，但不良反应较少，早期与GCs联合使用，可明显改善MG患者临床症状，并降低血AChRAb滴度，减少GCs使用总量[13-14]。其主要不良反应有肾功能损害、血压升高、震颤、牙龈增生、肌痛和流感样症状。用药期间应每月监测血压、肝肾功能、血药浓度，根据患者耐受性及血药浓度调整剂量。

2.4他克莫司 他克莫司在我国是治疗MG的非一线用药，在日本被药品与医疗器械管理局认为是MG免疫抑制治疗的标准方案[7]。他克莫司是一种新型钙调神经磷酸酶抑制剂，适用于其他免疫抑制治疗疗效欠佳或不能耐受其不良反应的MG患者[1]；对兰尼碱受体阳性MG疗效明显，可用于难治性MG和高龄MG患者，能适当减少GCs用量且安全性和耐受性较好[7，15]。国内外通常成人3.0 mg/ d，最大剂量5mg/kg；儿童0.028 mg/(kg·d)。他克莫司治疗窗窄，需定期监测血药浓度，CYP3A5基因快代谢型患者应适当增加他克莫司剂量。一项长达5年的研究表明，他克莫司数周起效，血药浓度维持在20 ng/mL以下，大部分患者耐受良好，维持7～8 ng/mL可达治疗目的[16]。其不良反应有麻木、震颤及血压、血糖、血钾升高等。服药期间应每月查血常规、血糖、电解质、肝肾功能。

2.5环磷酰胺 环磷酰胺是治疗MG的非一线用药，为烷化剂类细胞毒性药物，对T、B细胞均有抑制作用。研究表明，环磷酰胺可用于难治性和伴有胸腺瘤MG的治疗，与GCs联合应用疗效明显，且可减少GCs用量[17-19]。环磷酰胺国内通常成人每周400～800 mg静脉滴注或100 mg/d分2次口服；儿童3～5 mg/(kg·d)，分2次口服(每日剂量不大于100 mg)，病情好转后逐渐减量为2 mg/(kg·d)。国外成人环磷酰胺用量较国内稍大。其不良反应有白细胞减少、胃肠道反应、出血性膀胱炎、骨髓抑制及远期肿瘤风险。大剂量使用环磷酰胺时需同时辅以利尿药和美司钠以降低出血性膀胱炎发生风险，每次静脉用药前后均需要复查血常规和肝功能。

2.6吗替麦考酚酯 吗替麦考酚酯为治疗MG的二线药物[1]。吗替麦考酚酯可阻断DNA合成、抑制B细胞和T细胞增殖。适用于一线免疫抑制剂疗效欠佳或替代环孢素用于肾功能不全MG患者。吗替麦考酚酯国内通常使用1.0～2.0 g/d；国外则为0.5 g/d，逐渐增量至3.0 g/d，维持量为1.0～1.2 g/d，6～12个月起效。吗替麦考酚酯可阻止OMG向GMG进展，减少GCs用量[20-21]。因不影响嘌呤合成的补救途径，不良反应较硫唑嘌呤、环孢素小，主要有胃肠道反应、肝毒性、进行性多灶性白质脑病等。吗替麦考酚酯可导致骨髓抑制，需定期复查全血细胞，若有中性粒细胞减少，应停止或减量使用[21]。

2.7甲氨蝶呤 甲氨蝶呤是治疗MG的二线药物，通常用于硫唑嘌呤治疗无效或(和)不能耐受的MG患者。甲氨蝶呤通常用于抑制肿瘤转移治疗，在MG患者中的疗效缺乏大样本数据。一项国外甲氨蝶呤对比硫唑嘌呤治疗GMG的研究中，甲氨蝶呤初始剂量为每周7.5 mg，每周增加2.5 mg，直至每周剂量达17.5 mg，表明甲氨蝶呤可减少GCs用量，治疗效应与硫唑嘌呤相似[22]。

2.8单克隆抗体 这是具有前景的MG药物治疗新选择。单克隆抗体对GCs疗效欠佳或难治性MG有效，可成为针对MG免疫机制治疗的新选择，其中抗人利妥昔单抗最具代表性。利妥昔单抗能特异性结合跨膜抗原CD20从而减少B淋巴细胞数量，被批准用于治疗部分淋巴瘤及活动性类风湿关节炎。部分个案、非对照研究结果显示，利妥昔单抗对其他免疫抑制剂治疗效果欠佳或无效的难治性MG及MuSKAb阳性MG患者有明显临床效果，且耐受性好[23-27]。国内外通常采用375 mg/m2体表面积，静脉滴注，每周1次，4次为1疗程。初次使用利妥昔单抗可致外周血和淋巴组织中的B细胞数低于正常，一般于治疗9～12个月逐渐恢复正常水平[8]。其不良反应有注射并发症、发热、支气管痉挛、血细胞减少和进行性多灶性白质脑病。用于MG治疗严重不良反应少见，但因缺乏大型随机对照试验数据，目前尚无单克隆抗体治疗MG标准用法。用药期间出现严重呼吸困难、支气管痉挛严重不良反应者，应立即停止用药并积极支持治疗。

依那西普能抑制肿瘤坏死因子，在国外批准用于类风湿性关节炎等自身免疫性疾病的治疗。一项小型前瞻性试验中，11例GCs疗效欠佳的MG患者经单克隆抗体治疗后，6例症状改善且GCs用量减少[28]。一项随机双盲临床Ⅱ期对照试验中，14例接受依库丽单抗治疗的难治性GMG患者临床症状缓解，药物耐受性良好[29]。1例77岁难治性MG患者，应用一线免疫抑制剂疗效欠佳，用粒细胞集落刺激因子治疗(750μg/d共3 d、250μg共3 d)后，临床症状明显缓解[30]。研究显示，MG患者血清中B细胞活化因子水平升高[31-32]，B细胞活化因子拮抗剂Belimumab可能成为MG药物治疗方案的新选择。

3　静脉注射用人免疫球蛋白

静脉注射用人免疫球蛋白主要用于病情急性加重、可能发生肌无力危象和术前准备的MG患者，疗效可持续2个月左右[1]，对MuSKAb阳性MG有效[33]。国内通常采用400 mg/(kg·d)，5 d；国外则为成人2 g/(kg·d)、连续2～5 d，儿童1 g/(kg·d)连续2 d或0.4 g/(kg·d)连续5 d[33-35]。其不良反应有头痛、无菌性脑膜炎、流感样症状和肾功能损害。

MG目前尚无标准化治疗方案，一线选择仍为ChEI对症治疗和GCs、硫唑嘌呤免疫抑制治疗，但因不良反应多，部分患者疗效欠佳或(和)不能耐受。应根据患者血清抗体类型和临床特点明确MG分型，并据此制定合适的治疗方案。随着MG新兴免疫抑制剂他克莫司、吗替麦考酚酯、利妥昔单抗等药物临床试验的推进，结合个体化治疗的宗旨，相信MG的临床治疗将再上一个台阶。

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·病例报道·

Advance ofmedication in m yasthenia gravis

GAO Jie1，CHU Lan2，ZHANG Yifan2
(1.Department of Neurology Teaching and Research，Guizhou Medical University，Guiyang Guizhou 550025，China；2.Department of Neurology，the Affiliated Hospital of Guizhou Medical University，Guiyang Guizhou 550004，China)

[Abstract]Myasthenia gravis(MG)is an autoimmune disease，which is antibodiesmediated，immune-dependence，complement participated at the neuromuscular junction.This condition leads to disorder of acetylcholine transmission.Cholinesterase inhibitor therapy combined immunosuppressive regulating immunity can improve clinical symptoms of MG.Recently，with the development of drug and intensive care unit，mortality of patients with MG decreased significantly.There has no standard way of MG immunosuppressive therapy，most patientswith MG need long-term even life-long drug treatment.Emerging immunosuppresants and monoclonal antibodies are promising new options.

[Key words]Myasthenia gravis；Immunosuppressants；Monoclonal antibodies

(收稿日期:2015-12-26 本文编辑:冯 博)

[通讯作者]楚 兰，E-mail:chulan8999@yeah.net

[基金项目]贵州省科学技术基金项目(黔科合J字[2015]2015号)

doi:10.3969/j.issn.2095-3097.2016.01.015

[中图分类号]R746.1

[文献标志码]A

[文章编号]2095-3097(2016)01-0055-04