白血病骨髓移植术后进行性多灶性白质脑病1例

钟珊珊，何 洋，王 昱，高雁群，刘广志



白血病骨髓移植术后进行性多灶性白质脑病1例

钟珊珊，何 洋，王 昱，高雁群，刘广志

[摘要]进行性多灶性白质脑病是一种由乳头多瘤空泡病毒感染引起的致死性中枢神经系统脱髓鞘病。作者对1例女性急性髓系白血病骨髓移植术后进行性多灶性白质脑病进行报道，以期提高对本病的认识。

[关键词]进行性多灶性白质脑病；乳头多瘤空泡病毒；急性髓系白血病

[作者单位]100044北京，北京大学人民医院神经内科(钟珊珊，何洋，王 昱，高雁群，刘广志)

进行性多灶性白质脑病(progressive multifocal leukoencephalopathy，PML)是一种由乳头多瘤空泡病毒(John Cunningham virus，JCV)感染神经胶质细胞后引起的致死性中枢神经系统(central nervous system，CNS)脱髓鞘病[1]。PML多发生于免疫功能低下或接受免疫抑制剂治疗过程中的患者，PML较罕见，多数患者病情进展迅速、缺少有效治疗手段且预后差。现将我院收治的1例急性髓系白血病骨髓移植术后PML报道如下，以期提高对本病的认识。

1　临床资料

1.1病例资料 患者，女性，38岁，因“双下肢麻木无力4周、加重2 d”于2015年10月2日入院。患者于4周前无明显诱因出现右下肢麻木无力，自下而上发展，表现为抬腿、迈步、上楼困难，休息不缓解，左下肢随后出现类似症状，上肢正常，无发热、头痛、头晕、视力下降、大小便失禁，为进一步诊治收入院。2014年12月因发热、白细胞异常增高曾就诊于血液科，诊断为急性髓系白血病(M5)，予以去甲氧基柔红霉素和阿糖胞苷化疗后病情缓解，随后应用米托蒽醌+阿糖胞苷、米托蒽醌+阿糖胞苷+依托泊苷或高三尖杉酯碱+阿糖胞苷+阿克拉霉素等方案巩固化疗。2015年7月患者复查腰椎穿刺，脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)中见大量髓系幼稚细胞，考虑诊断CNS白血病，多次给予腰椎穿刺鞘内注射(灭菌注射用水5 mL+阿糖胞苷30mg+地塞米松5mg+甲氨蝶呤10mg、2/周)治疗，症状无明显改善。2015年8月行骨髓移植术，术后应用环孢素、吗替麦考酚酯+短程甲氨蝶呤免疫抑制剂，定期行骨髓及腰椎穿刺鞘内注射，结果CSF总细胞数1×106/L，白细胞数1×106/L，蛋白0.46 g/L(正常值0.15～0.45 g/L)，葡萄糖2.96mmol/L(正常值2.5～4.4mmol/L)，氯化物116.1mmol/L(正常值120～130mmol/L)。CSF残留液18.4%异常髓系细胞表达。骨髓象示骨髓增生Ⅲ级，粒系占59%。Wilms肿瘤基因0.27%，黑色素瘤优先表达抗原0.11%，混合谱系白血病-t11-19白血病融合基因0，骨髓免疫残留阴性。

1.2入院查体 患者体温37.2℃，脉搏76/min，呼吸18/min，血压100/70 mmHg，内科系统查体无特殊。神经系统查体主要体征:意识清楚，高级智能、颅神经未见异常；四肢肌张力正常，双上肢肌力Ⅴ级，双下肢肌力Ⅳ级，右下肢跟膝腱试验欠稳准，双侧腱反射(++)，病理征阴性，双下肢髋关节以下针刺痛觉减退，深感觉检查未见明显异常，脑膜刺激征阴性。实验室检查:血常规示白细胞计数2.02× 109/L，红细胞计数2.09×1012/L，血红蛋白85 g/L，血小板计数29×109/L；血生化示谷丙转氨酶44 U/ L，乳酸脱氢酶690 U/L，白蛋白35 g/L，血钾3.48 mmol/L；弥散性血管内凝血全项示D-二聚体830 ng/mL，纤维蛋白原139 mg/dL；大小便常规未见异常；移植后病毒三项未见异常；CSF常规及生化未见异常。头颅MRI示双侧大脑白质区可见对称性斑片状等或长T1、长T2异常信号，边界模糊，无明显占位性效应，液体衰减反转恢复序列呈高信号，弥散加权成像则无明显高信号；脑室系统大小形态未见异常，脑中线结构无移位(图1A～图1D)；腰椎MRI示腰椎体弥漫信号异常，髓内未见异常信号影(图1E、图1F)；胸椎MRI示腰椎体信号异常，脊髓形态、信号正常，椎管内未见异常信号(图1G、图1H)。神经传导速度检查示双侧胫、腓神经运动单位电位明显降低，运动神经传导速度、感觉神经传导速度均不同程度减慢，双胫、腓神经F波(远端)潜伏期均明显延长，提示双下肢神经源性损害。入院诊断:①急性髓系白血病(M5，复发)；②CNS脱髓鞘病变；③异基因造血干细胞移植术后。予以患者静脉注射用人免疫球蛋白20 g、1/d、连续5 d；地塞米松40 mg、1/ d、连续3 d，后减为20 mg、1/d、共5 d，后改口服醋酸泼尼松100 mg、1/d、共9 d；同时，口服环孢素、阿昔洛韦、伊曲仁诺、维生素B1、甲钴胺、神经节苷脂治疗。CSF病毒检测示JCV阳性、多瘤病毒阳性，单疱病毒、柯萨奇病毒、埃可病毒、巨细胞病毒阴性，诊断为PML；又将醋酸泼尼松更换为静脉注射地塞米松15 mg、1/d、6 d，后减为10 mg、1/d维持。患者病情迅速恶化，入院后1个月(2015年11月)出现视力下降、视物不清，神经系统查体示双下肢肌力0级，双侧胸椎10以下痛觉减退，双膝腱反射低下，双侧Babinski征阳性，排尿困难，40 d后(2015年11 月15日)出现嗜睡、意识模糊、呼之能应、情绪淡漠。患者于入院后62 d(2015年12月13日)出现心率、血压下降，呼吸衰竭，最终死亡。

图1　头颅、胸和腰椎MRI

2　讨论

本例是一白血病患者骨髓移植术后出现了神经系统症状，起病主要表现为双下肢肌力降低，髋关节以下痛觉减退，后逐渐进展为双下肢肌力丧失，胸椎10以下痛觉减退，伴视觉异常和意识障碍；头颅MRI示大片长T1、长T2信号，CSF示JCV阳性。本例由于原发病行骨髓移植术，术后应用阿糖胞苷、甲氨蝶呤免疫抑制剂，增加了JCV感染的风险，结合其症状、体征及辅助检查，考虑PML诊断成立。本例确诊后，虽给予抗病毒、激素冲击、营养神经等积极治疗，但PML迄今无有效的治疗措施，最终救治无效死亡。

PML主要发生于免疫力低下或接受免疫抑制剂治疗的人群，其中大多数为艾滋病患者，其次为恶性血液系统疾病、器官移植或合并自身免疫性疾病(系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎)患者[1]。

PML最常见的症状为视觉障碍[2]、骨骼肌无力[3]和认知功能障碍[2]；随着病程进展，患者会出现认知功能障碍加重，如性格改变、记忆力减退，后渐进展为痴呆。此外，患者可出现感觉缺失、癫痫[4]、头痛、失语和构音障碍。当病变累及小脑时，也可出现眩晕、共济失调症状[2]。影像学方面，PML病灶多局限于皮质下U型纤维区域，而深部及脑室周围白质较少受累为其特征性表现[5]；头颅MRI可见双侧大脑半球皮质下多处脱髓鞘病灶，病灶大小不一，形状不规则，边界不清晰，病灶强化不明显[6]。实验室检查CSF细胞数大多正常，偶有单核细胞、蛋白水平轻度增高；聚合酶链反应检查可测及CSF JCV DNA，有助于确诊。Ferenczy等[7]用荧光共振能量转移杂交探针和实时聚合酶链反应检测JCV，敏感性较好，从而很大程度上提高了JCV检出率，且特异性较高。PML诊断标准是在具有典型临床和影像学特征的同时，也需满足如下条件:①经脑组织活检或尸检证实为脱髓鞘病变，病灶内测及JCV或其DNA表达。②CSF中测及JCV DNA表达。具备①项或②项特征可确诊[8]。本例表现符合PML临床(视觉障碍、精神行为异常和肢体无力)和影像学特点，且CSF中JCV检测阳性，故诊断成立。PML患者通常处于免疫功能抑制状态，因此需要与其他颅内多发病灶鉴别，如CNS血管炎、药源性白质脑病、原发性CNS淋巴瘤、脑弓形体病及巨细胞病毒性脑炎。

【参考文献】

[1]Gheuens S，Wüthrich C，Koralnik IJ.Progressivemultifocal leukoencephalopathy:why gray and white matter[J].Annu Rev Pathol，2013，8:189-215.

[2]Mutnal MB，Hu S，Schachtele SJ，et al.Infiltrating regulatory B cells control neuroinflammation following viral brain infection[J].J Immunol，2014，193(12):6070-6080.

[3]Tan CS，Koralnik IJ.Progressive multifocal leukoencephalopathy and other disorders caused by JC virus:clinical features and pathogenesis[J].Lancet Neurol，2010，9(4): 425-437.

[4]Lima MA，Drislane FW，Koralnik IJ.Seizures and their outcome in progressive multifocal leukoencephalopathy[J]. Neurology，2006，66(2):262-264.

[5]Bag AK，CuréJK，Chapman PR，et al.JC virus infection of the brain[J].AJNR Am JNeuroradiol，2010，31(9):1564-1576.

[6]Venna N，Gonzalez RG，Camelo-Piragua SI.Case records of the Massachusetts General Hospital.Case 11-2010.A 69-year-old woman with lethargy，confusion，and abnormalities on brain imaging[J].N Engl JMed，2010，362(15):1431-1437.

[7]Ferenczy MW，Marshall LJ，Nelson CD，et al.Molecular biology，epidemiology，and pathogenesis of progressivemultifocal leukoencephalopathy，the JC virus-induced demyelinating disease of the human brain[J].Clin Microbiol Rev，2012，25(3):471-506.

[8]Cinque P，Koralnik IJ，Clifford DB.The evolving face of human immunodeficiency virus-related progressive multifocal leukoencephalopathy:defining a consensus terminology[J]. JNeurovirol，2003，9 Suppl 1:88-92.

(收稿日期:2015-12-25 本文编辑:徐海琴)

[通讯作者]刘广志，E-mail:guangzhi2002@hotmail.com

doi:10.3969/j.issn.2095-3097.2016.01.016

[中图分类号]R742；R733.1

[文献标志码]B

[文章编号]2095-3097(2016)01-0059-03