长期口服小剂量糖皮质激素有效预防多发性硬化复发1例并文献复习

黄 鑫，刘建国，戚晓昆



长期口服小剂量糖皮质激素有效预防多发性硬化复发1例并文献复习

黄 鑫，刘建国，戚晓昆

[摘要]目的 研究长期口服小剂量糖皮质激素治疗多发性硬化(multiple sclerosis，MS)的安全性和有效性，为指导MS缓解期治疗提供参考依据。方法 回顾性分析1例确诊MS患者缓解期经口服醋酸泼尼松龙片25 mg/d、治疗12年的临床资料，分析患者病例特点及诊治经验，并文献复习。结果 患者≥4次临床发作(1996年、2002年、2003年、2015年)，≥2个客观临床证据(首次发病颈椎MRI示第4颈椎水平脊髓内长T1、长T2异常信号且呈斑片状强化，第3次复发头颅MRI示脑室周围、近皮质、颈髓多发斑片状病灶)，诊断复发-缓解型MS(relapsing-remittingmultiple sclerosis，RRMS)明确。于第2次发作后缓解期内长期口服醋酸泼尼松龙片25 mg/d，病情无进展或恶化(除2015年感冒后复发外)，未见明显不良反应。结论 长期口服小剂量糖皮质激素可作为RRMS缓解期预防复发的安全、简易治疗方法之一，这为RRMS缓解期的临床治疗提供了新的治疗思路。

[关键词]多发性硬化；糖皮质激素；治疗；复发；预防

[作者单位]510515广东广州，南方医科大学第三临床医学院(黄鑫)；100048北京，海军总医院神经内科(黄 鑫，刘建国，戚晓昆)

多发性硬化(multiple sclerosis，MS)是一种中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，病程多呈缓解、复发或进展。MS患者随着复发与缓解的反复发生，神经功能缺损症状逐渐加重，预防复发显得尤为重要；而对于因经济困难等因素无法坚持β-干扰素治疗的复发-缓解型MS(relapsing-remittingmultiple sclerosis，RRMS)，如何寻找一种安全、简易的免疫干预治疗方法，成为RRMS缓解期的临床治疗难点。超长时间口服小剂量糖皮质激素(glucocorticoids，GCs)是否有助于降低MS发作频率、延缓残障进展，是否能避免股骨头坏死呢?作者回顾1例RRMS患者缓解期坚持口服醋酸泼尼松龙片(25 mg/d)长达12年，并文献复习。

1　临床资料

1.1一般资料 患者，女性，51岁，主因“反复肢体麻木、力弱19年，右眼视物不清13年，加重10 d”于2015年3月10日入院。患者于1996年12月23日感冒后出现双上肢麻木、右侧肢体力弱，伴右侧胸背部束带感；颈椎MRI(1996年12月23日)示第4颈椎水平脊髓右侧局限性增粗，呈长T1、长T2异常信号，可见斑片状强化。当地医院诊断MS，Kurtzke扩展残疾状态量表(expanded disability status scale，EDSS) 6.5分(锥体功能3分、感觉功能3分，辅助行走≤20 m)；予地塞米松30 mg静脉滴注7 d，EDSS 1分(锥体功能1分)；症状缓解后出院，院外口服醋酸泼尼松龙片(30 mg/d，每月递减2.5 mg/d，1997年底停药)。患者2002年2月感冒后突发头后枕部、顶部胀痛，右侧肢体力弱，伴右侧胸背部束带感、右上肢痛性痉挛发作、右眼视物不清(视力右眼0.3、左眼0.9)、伴饮水呛咳；头颅MRI(2002年2月10 日)示双侧基底节区、侧脑室旁、皮质下多发点片状稍长T1、长T2信号；当地医院诊断MS，EDSS 6.0分(视觉功能6分、脑干功能2分、锥体功能3分、感觉功能2分，辅助行走≤100m)；予地塞米松30mg静脉滴注7 d，仍有右眼轻度视物模糊(视力右眼0.8、左眼0.9)，余症状缓解，EDSS 1.5分(视觉功能1分、锥体功能1分)。患者2003年1月醋酸泼尼松龙片减量至20 mg/d，1周后逐渐出现右侧肢体力弱，EDSS 3.5分(视觉功能1分、锥体功能3分)；自行加量至25 mg/d，右侧肢体力弱逐渐缓解(EDSS 1.5分，视觉功能1分、锥体功能1分)，维持25 mg/d 至2015年3月1日。2015年3月1日感冒后再次出现头后枕部胀痛，伴右侧肢体力弱，伴右眼视物不清。患者自发病以来体质量无明显减轻或加重，饮食正常，睡眠稍差，小便正常，大便干燥。

既往史、个人史、婚育史、家族史无特殊。

1.2检查

1.2.1入院查体 患者神志清楚，言语流利，高级皮质功能正常；视力右眼0.3、左眼1.0，双眼视野正常，余颅神经查体未见异常；右下肢肌力Ⅴ-级，余肢体肌力Ⅴ级，四肢肌张力正常；双侧共济运动及深浅感觉正常；双侧Babinski征、Chaddock征阳性。EDSS 4.5分(视觉功能3分、锥体系统2分、脑干功能1分、直肠功能1分)。

1.2.2辅助检查 血清免疫检验，IgG 5.25 g/L(正常值7.51～15.6 g/L)、IgA 0.64 g/L(正常值0.82～4.53 g/L)，寡克隆区带(oligoclonal bands，OCB)、抗水通道蛋白4抗体、自身免疫抗体、免疫四项、肿瘤标志物均为阴性。脑脊液检验，红细胞数2×106/L、白细胞数0、蛋白565 mg/L(正常值150～450 mg/ L)、OCB阴性、IgG合成指数1.48(正常值＜0.7)。头颅MRI(2015年3月12日)示双侧额顶叶皮质下、半卵圆中心及双侧脑室旁多发斑片状稍长T1、长T2信号(图1A、图1D)，液体衰减反转恢复序列呈高信号(图1B)，部分垂直脑室分布(图1E)、弥散加权成像呈高信号(图1C)、未见强化(图1D)。视神经MRI未见明显异常。首次颈椎MRI示第4颈椎水平脊髓内长T1、长T2异常信号，脊髓局限性萎缩，未见强化(图1F、图1G)。诊断为RRMS。

结合患者病史、体征、血清及脑脊液检查和头颅、颈椎MRI最终诊断RRMS。

图1　患者头颅MRI(2015年3月12日)

1.3治疗 患者继续口服醋酸泼尼松龙片25 mg/ d(每2个月减5 mg、维持剂量10～15 mg/d)，加用环磷酰胺(环磷酰胺注射液静脉滴注、间隔3 d治疗1次，剂量分别为0.2、0.4、0.4 g，后口服50 mg、2/d，2015年6月18日停药，治疗总量11 g)，并以阿司匹林、阿托伐他汀钙片辅助免疫调节，补钙、补钾及维生素等神经修复治疗。

1.4随访 2015年6月25日随访:患者口服醋酸泼尼松龙片，单日15 mg/d、双日20 mg/d，右眼视力较前好转(视力右眼0.7、左眼0.9)，无其他不适症状；EDSS 1.5分(视觉功能1分、锥体功能1分、直肠功能1分)。多次随访患者服用醋酸泼尼松龙片治疗前后EDSS评分见图2。

图2　多次随访患者服用醋酸泼尼松龙片治疗前后EDSS评分

2　讨论

MS是一种中枢神经系统特发性炎性脱髓鞘疾病，85%～90%的患者有不同程度的复发-缓解。本例存在≥2次临床发作(1996年、2002年、2003年、2015年)，有≥2个客观临床证据(首次发病MRI示第4颈椎水平脊髓内长T1、长T2异常信号且呈斑片状强化，第3次发作MRI示脑室周围、近皮质、颈髓多发斑片状病灶)，脑脊液及血清水通道蛋白4抗体阴性、脊髓MRI病灶仅累及1个脊髓节段，不符合视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)诊断标准，尽管患者脑脊液OCB阴性，但是脑脊液IgG合成指数升高，符合2005年及2010年McDonald MS诊断标准[1-2]，属于复发-缓解型。

MS与NMO同属于神经系统免疫介导性炎性脱髓鞘疾病，尽管两者在临床、影像学及免疫病理方面存在自身特点，但在激素和免疫调节治疗方面存在相近之处。GCs在MS、NMO中枢神经系统免疫介导性脱髓鞘疾病急性发作期治疗中应用广泛，RRMS缓解期的长期治疗多采用β-干扰素皮下注射或反复大剂量静脉甲泼尼龙冲击治疗，但长期皮下注射β-干扰素带来的诸多不便或价格昂贵，或因反复大剂量静脉甲泼尼龙冲击治疗造成的股骨头坏死，成为目前RRMS的治疗难点。NMO在复发或进展病程中表现出明显的GCs敏感性和依赖性，其治疗管理中也十分重视急性发作和长期维持治疗。欧洲神经科学协会联盟指南指出[3]，缓解期口服泼尼松剂量递减为5～15 mg/d易复发。Palace等[4]研究发现，NMO缓解期口服泼尼松龙10～20 mg/d长期维持治疗，可有效预防NMO复发，倡导长期维持口服最合适的最小剂量GCs成为预防NMO复发的治疗新思路。近年来，海军总医院神经内科对大量RRMS患者缓解期泼尼松治疗效果进行观察，初步统计发现55%～70%的RRMS患者均在泼尼松减停后症状加重或复发。由此，可否将小剂量GCs应用于MS缓解期复发的预防，值得神经科医师进一步思考和探索。

本例坚持口服小剂量醋酸泼尼松龙片维持治疗长达12年，对于缓解期复发的预防取得了较好的疗效，2003年3月—2015年3月规律口服醋酸泼尼松龙片(25 mg/d)，临床症状未见进一步加重；2015年3月感冒后复发，联合环磷酰胺治疗后症状显著改善；2015年6月8日环磷酰胺已减停，继续口服醋酸泼尼松龙片(单日15 mg/d、双日20 mg/d)，查骨密度未见骨质疏松，近5年来复查空腹血糖稍高(波动于7.0～8.5 mmol/L之间)，无其他药物不良反应，治疗安全性较好。分析其原因:①长期维持最合适的最小剂量GCs，RRMS缓解期GCs治疗应重视缓慢逐渐减量，长期维持用药需要寻找针对患者治疗效果最合适的最小剂量[1]。成人每日氢化可的松(即皮质醇)分泌量5～25 mg(即每日激素生理需要量)，醋酸泼尼松龙片5 mg与氢化可的松20 mg效价等同，小剂量GCs(以泼尼松为例)是指＜0.5 mg/(kg·d)。本例醋酸泼尼松龙片维持剂量为20～25 mg/d，属于GCs最合适的最小剂量，神经功能缺失无显著进展或加重，安全性较好(EDSS评分见图2)。②其他免疫辅助疗法，他汀类药物联合GCs治疗RRMS 3个月以上有助于减少病灶数量，降低RRMS复发率，延缓脑萎缩[5]。本例坚持服用阿托伐他汀(20 mg/d)，近10余年考虑病情无显著进展可能与他汀类药物的免疫调节和促进髓鞘再生作用存在一定的相关性。③年龄、性别相关性，女性在40岁(2003年以后)后雌激素水平易波动或下调，易诱发MS进展或复发，体外补充小剂量泼尼松可能有助于维持或稳定下丘脑-垂体-肾上腺轴的内分泌调节功能，具有调节和稳定机体神经免疫作用。但是，也有研究认为，辅助应用小剂量泼尼松(10 mg/d)对于RRMS缓解期复发预防疗效不佳[6]。作者认为该研究结果可能与GCs试验剂量不足有关。

本例RRMS患者长达12年的临床观察，口服小剂量醋酸泼尼松龙片维持治疗对于RRMS缓解期复发的预防有效；2015年3月10日感冒后复发入院，短期内联合环磷酰胺治疗有效。该方法作为RRMS缓解期预防复发的治疗仅仅是个个案，而对其长期维持治疗的有效性及安全性，尚缺乏大样本随机对照研究，有待进一步探索。

【参考文献】

[1]Polman CH，Reingold SC，Banwell B，etal.Diagnostic criteria for multiple sclerosis:2010 revisions to the McDonald criteria[J].Ann Neurol，2011，69(2):292-302.

[2]Polman CH，Reingold SC，Banwell B，etal.Diagnostic criteria formultiple sclerosis:2005 revisions to the“McDonald criteria”[J].Ann Neurol，2005，69(2):840-846.

[3]Sellner J，Boggild M，Clanet M，et al.EFNS guidelines on diagnosis and management of neuromyelitis optica[J].Eur JNeurol，2010，17(8):1019-1032.

[4]Palace J，Leite MI，Jacob A.A practical guide to the treatmentof neuromyelitis optica[J].Pract Neurol，2012，12(4): 209-214.

[5]Kamm CP，El-Koussy M，Humpert S，et al.Atorvastatin added to interferon beta for relapsingmultiple sclerosis:12-month treatment extension of the randomized multicenter SWABIMS trial[J].PLoSOne，2014，9(1):e86663.

[6]Havrdova E，Zivadinov R，Krasensky J，et al.Randomized study of interferon beta-1a，low-dose azathioprine，and lowdose corticosteroids in multiple sclerosis[J].Mult Scler，2009，15(8):965-976.

Long term oral adm inistration of low-dose glucocorticoids for prevention of multiple sclerosis recurrence:a case report and literature review

HUANG Xin1，2，LIU Jianguo2，QIXiaokun2
(1.The Third Clinical Medical College，Southern Medical University，Guangzhou Guangdong 510515，China；2.Department of Neurology，Navy General Hospital，Beijing 100048，China)

[Abstract]Objective To analyze the safety and effectiveness of long-term oral administration of low-dose glucocorticoids therapy onmultiple sclerosis(MS)and provide reference for therapy in remission stage of MS.M ethods A retrospective analysis was performed evaluating one MS patient in our hospital，whowas given oral prednisolone acetate of 25mg/d for 12 years.Clinical characteristics and treatment detailswere analyzed and related literaturewas reviewed and discussed.Results The patient had≥4 times of clinical recurrence(1996，2002，2003，2015)and≥2 objective clinical evidence(periventricular，juxta cortical，and cervical spinal cord)，corresponding to RRMS diagnosis criteria.In remission period after the second attack long-term oral prednisolone acetate of 25mg/d were taken without progression or deterioration(except for recurrence after a cold in 2015).No obvious adverse reaction happened.Conclusion Long term oral administration of lowdose glucocorticoids can be used as a safe and simplemethod for the prevention of recurrence of relapsing-remitting MS recurrence.

[Key words]Multiple sclerosis(MS)；Glucocorticoids；Therapy；Recurrence；Prevention

(收稿日期:2015-12-21 本文编辑:徐海琴)

[通讯作者]戚晓昆，E-mail:bjqxk@sina.com

[基金项目]首都医学发展科研基金(2009-2054)；海军总医院归国人员创新技术项目(GGCX201205)

doi:10.3969/j.issn.2095-3097.2016.01.010

[中图分类号]R744.5+1

[文献标志码]B

[文章编号]2095-3097(2016)01-0038-04