1例重症肌无力合并咳嗽变异性哮喘及肺部感染患者的用药分析

南李+叶晓芬+蔡映云+吕迁洲

摘 要 1例有重症肌无力长期服用溴吡斯的明的中年男性患者，因合并肺部感染、咳嗽变异性哮喘，需制定合适的药物治疗方案。由于多种药物可能会加重患者重症肌无力的病情，合适的治疗方案较难制定。临床药师利用自身的药学知识，并查阅相关文献，协助医生进行药物选择，一起制定安全有效的治疗方案。

关键词 重症肌无力 咳嗽变异性哮喘 肺部感染 药物选择

中图分类号：R746.1； R969.3 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2016）21-0063-03

A case report about drug choice of a patient with myasthenia gravis complicate with CVA and pulmonary infection

NAN Li1*， YE Xiaofen2**， CAI Yingyun2， LV Qianzhou2（1. Clinical Pharmacist Training Base of the former Ministry of Health， Zhongshan Hospital affiliated to Fudan University， Shanghai 200032， China； 2. Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital affiliated to Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT A middle-aged patient with myasthenia gravis was in long-term use of pyridostigmine bromide. Because of complicating with pulmonary infection and cough variant asthma（ CVA） ， it was necessary to develop an appropriate drug treatment program， which was difficult in view of a variety of drugs may aggravate the patients disease of myasthenia gravis. Clinical pharmacists assisted the doctor to select the right drug based on their knowledge in pharmacy and consulting a large amount of relevant literatures and finally developed a safe and effective drug treatment program.

KEY WORDS myasthenia gravis； CVA； pulmonary infection； drug selection

重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是一种由乙酰胆碱受体（acetylcholine receptor，AChR）抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与，累及神经肌肉接头突触后膜，引起神经肌肉接头传递障碍，出现骨骼肌收缩无力的获得性自身免疫性疾病。主要临床表现为骨骼肌无力、易疲劳，活动后加重，休息和应用胆碱酯酶抑制剂后症状明显缓解、减轻。由于一些药物具有神经-肌肉传导阻滞作用或者使乙酰胆碱浓度减低，当应用于MG患者时，可能会引起MG症状的加重，严重者可致肌无力危象，甚至死亡[1]。因此，对于MG患者的用药应给予特别关注，应慎用可能导致疾病加重的药物。本文就一例重症肌无力合并肺部感染及哮喘患者的用药情况进行讨论。

1 病史摘要

患者，男性，42岁。4个月前咳嗽，咳白痰，不伴发热、盗汗、呼吸困难、头晕、头痛、胸闷、胸痛等。至当地医院就诊，胸片示：右下肺可疑斑片状密度增高影；右膈抬高，右侧胸膜反应。予头孢菌素、克拉霉素抗感染治疗，治疗后稍好转。此后患者咳嗽反复发作，大量咳痰，晚上咳嗽较白天多，夜眠差。2个月前至我院门诊就诊。查胸部CT示：胸部术后改变，两下肺小结节，右侧慢性炎症，右侧部分胸膜增厚。医生考虑患者可能为咳嗽变异性哮喘，给予酮替芬、甲氧那明、氨溴索、布地奈德/福莫特罗等药物治疗，使用布地奈德/福莫特罗期间曾口腔感染白假丝酵母，因此停用该药。换用孟鲁斯特钠片，治疗效果不佳，患者咳嗽、咳痰无好转。故收入我院做进一步诊治。

患者于2007年行胸腺瘤切除术。2012年因胸腺瘤复发再次行胸腺瘤切除术，右下肺转移结节楔形切除术。在术后的放射治疗过程中发现重症肌无力，一直服用溴吡斯的明30～60 mg po tid至今，症状控制可。

体格检查：体温36.8 ℃，心率100次/min，呼吸22次/min，血压120 /77 mmHg。双肺叩诊清音，听诊呼吸音粗，未及干湿啰音。

辅助检查结果：血常规：基本正常；肝肾功能：基本正常； C-反应蛋白：9.4 mg/L；IgE：<10 IU/ml；Th淋巴细胞：CD4 28.0%；不吸氧动脉血气分析：pH 7.40；PaCO2 46.0 mmHg；PaO2 80.0 mmHg；SaO2% 96.0%；痰培养：阴性；肺功能：FEV1 2.17 L；FVC 2.86 L；FEV1占预计值百分比 61.0%；FEV1/FVC 75.9%；轻度混合性通气功能障碍；支气管舒张试验阴性；胸部平扫CT：胸部术后改变，两肺炎症，请治疗后复查；两下肺小结节，较前相仿；右侧少量胸腔积液，右侧部分胸膜增厚，心包积液。

入院诊断：肺部感染，咳嗽变异性哮喘，重症肌无力。

入院后治疗方案：噻托溴铵粉吸入剂 18 μg，吸入，qd；生理盐水 100 ml+头孢西丁钠 2 g，ivgtt，bid；生理盐水 100 ml+注射用盐酸氨溴索 90 mg，ivgtt，qd。

2 药师分析及建议

患者入院诊断为肺部感染，需给予抗菌药物进行抗感染治疗，治疗上存在矛盾。一方面不止一种抗菌药物被发现可能会加重MG症状，若选药不当，甚至能诱发MG危象；另一方面，若不及时用药，感染进一步加重，也会加重MG症状。因此，当遇到 MG 患者合并感染时，及时选择正确的抗感染方案至关重要。不仅要覆盖可能的病原体，又要避免加重或诱发 MG 危象[2]。其次，患者临床诊断为咳嗽变异性哮喘（CVA），之前使用布地奈德/福莫特罗吸入剂出现过口腔白假丝酵母感染。针对CVA的治疗药物选择也存在矛盾。CVA的治疗遵循哮喘治疗原则，以吸入激素为主，也可口服白三烯受体拮抗剂。而患者曾经吸入激素后出现较严重的局部不良反应，而白三烯受体拮抗剂治疗效果又不佳。

该患者社区起病，为社区获得性感染。有过两次胸腺瘤手术史及右下肺楔形切除史，CD4细胞偏低，提示免疫力可能较低。因此抗感染治疗是必需的。根据《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016年版）》，该患者肺部感染可能的病原菌为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、金黄色葡萄球菌、肺炎衣原体、支原体等致病菌。推荐的治疗药物为：二、三代头孢菌素类/头霉素类/氧头孢烯类或b-内酰胺类/b-内酰胺酶抑制剂；上述药物联用多西环素/米诺环素或大环内酯类；单用呼吸喹诺酮类；单用大环内酯类。但患者有重症肌无力病史，药物有可能诱发或加重MG症状。患者对用药很担忧，医生对药物的选择也有顾忌。

针对该患者感染病情不重，近2月在外院未使用过抗菌药物，根据指南推荐可选择二、三代头孢菌素联合大环内酯类或单用喹诺酮类。于是对这三类药物临床药师做了比较。氟喹诺酮类具有拟箭毒作用，能争夺ACh受体，使ACh作用降低。此外，喹诺酮类抗菌药物可与Ca2+形成复合物，从而直接抑制突触前膜的乙酰胆碱释放[3]。2012年加拿大卫生部曾警告称氟喹诺酮类抗生素具有使MG恶化的风险[4] 。美国FDA于2011年出了黑框警告：氟喹诺酮类药物可能加重重症肌无力患者的肌无力症状，应避免已知有MG病史的患者使用氟喹诺酮类抗菌药物[5]。

大环内酯类抗菌药物是否会引起MG症状加重至今还未得到定论。但大环内酯类抗生素也有少量诱发 MG危象的报道。有2个病例报道了由阿奇霉素导致的下肢肌力减退，甚至呼吸衰竭[6-7]。

b-内酰胺类药物对于MG患者相对安全，除氨苄西林外[8-9]，未见使肌无力症状加重的相关报道。

可见，b-内酰胺类药物对于该患者来说相对安全，基于其感染不重，可以选择b-内酰胺类药物单独使用。医生一度给予头霉素类抗菌药头孢西丁（2 g，bid，ivgtt）。头孢西丁的抗菌谱类似于二代头孢菌素，并能覆盖部分厌氧菌，为《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南》（2016年版）中推荐有基础疾病并需住院的CAP患者可选用的抗菌药物。虽然没有头孢西丁可导致MG症状加重的相关报道，但头孢西丁说明书中明确注明有可能加重MG症状。鉴于该患者并无厌氧菌感染的危险因素，药师建议换用其他二、三代头孢菌素治疗。最后医生停用头孢西丁，改为口服头孢克肟片。

另外，患者诊断为咳嗽变异性哮喘，其主要治疗方法是规律使用吸入性糖皮质激素[9]。该患者曾在外院使用布地奈德/福莫特罗（160/4.5 μg）制剂，因口腔感染鹅口疮，不愿再用，但单用孟鲁司特疗效不佳。入院后医生给予噻托溴铵粉吸入剂治疗。

临床药师认为，选用噻托溴铵吸入剂不合理。首先，使用噻托溴铵没有适应证。根据噻托溴铵粉吸入剂说明书，其适应证主要为慢性阻塞性肺疾病的维持治疗。该患者诊断咳嗽变异性哮喘，且肺功能正常。其次，咳嗽变异性哮喘的治疗不规范。咳嗽变异性哮喘的治疗遵循哮喘标准治疗的一般原则[10]，以吸入激素治疗为主。推荐吸入糖皮质激素联合/不联合支气管扩张剂（b2受体激动剂）。该患者未使用激素，单用噻托溴铵，不符合治疗规范。第三，噻托溴铵的不良反应。噻托溴铵吸入剂吸入后，部分药物可经胃肠道吸收，分布到全身。吸入18 μg剂量，5 min达血药峰浓度（17～19 pg/ml）[11] 。对于没有基础疾病的患者，一般不会引起全身不良反应，但是该患者有MG，其抗胆碱作用可能会诱发MG或加重其症状。因此，噻托溴铵粉吸入剂应慎用于MG患者。可见，对于该患者使用噻托溴铵粉吸入剂不只是没有适应证，甚至是有禁忌证的。

考虑到咽喉部假丝酵母感染可能与患者吸入激素方法不正确有关，临床药师追问患者之前使用布地奈德/福莫特罗粉吸入剂的具体使用方法，发现其吸入后没有认真漱口。遂对患者进行用药教育，告知其吸入激素后漱口的重要性。通过指导，让患者意识到正确的吸入方法可以减少药物不良反应，使其对吸入激素不再排斥。药师建议医生用布地奈德/福莫特罗（160/4.5 μg）粉吸入剂，医生采纳了该建议。

3 结果与随访

患者出院后8 d于门诊随访，诉仍有咳嗽、咳痰，但明显好转。未出现用药相关不良反应。

4 结语

本例患者为一名患多病用多药的患者，临床药师作为临床治疗团队中的一员，发挥了药学知识的优势，在制定治疗方案时协助医师选用了既对症又能避免加重伴发症的药物，并得到了医生和患者的认可。临床药师及早介入治疗方案的制定不仅可以减少用药风险，增加患者受益，更能减轻医生负担。

参考文献

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